Терапия с антитромбоцитни средства и нестероидни противовъзпалителни средства. Съотношение риск-полза

Нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС), включително ацетилсалициловата киселина (ASA), сега се използват широко за облекчаване на болката, намаляване на възпалението и понижаване на треската.

Нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС), включително ацетилсалициловата киселина (ASA), сега се използват широко за облекчаване на болката, намаляване на възпалението и понижаване на температурата. В допълнение, ниските дози ASA обикновено се използват за първична и вторична профилактика на сърдечно-съдови (ССЗ) и мозъчно-съдови заболявания. Това е най-разпространеният клас лекарства, използвани в САЩ. НСПВС се използват по-често при пациенти в напреднала възраст. Проучване на хора над 65 години показва, че 70% от тях използват НСПВС поне веднъж седмично, а 34% от общия брой, приемащи НСПВС, ги използват ежедневно [1]. Сред НСПВС, приемани веднъж седмично, преобладава ASA (60%). През 2004 г. в Съединените щати са направени повече от 111 милиона рецепти за НСПВС, повечето от които не за пациенти със ССЗ, а за пациенти с артрит и заболявания на опорно-двигателния апарат [2]. През 1990 г. в САЩ са диагностицирани 37,9 милиона пациенти с артрит, което представлява 15% от населението на страната. До 2020 г. се очаква увеличение да достигне 59,4 милиона, т.е. с 57% в сравнение с 1990 г., в резултат на което се очаква увеличение на приема на НСПВС [1].

Механизмът на действие на НСПВС е да инхибират циклооксигеназата, ензим, участващ в образуването на простагландини от арахидонова киселина.

Има две изоформи на циклооксигеназа - циклооксигеназа-1 (COX-1) и циклооксигеназа-2 (COX-2). COX-1 присъства в почти всички тъкани. В тромбоцитите той осигурява превръщането на арахидиновата киселина в тромбоксан, а в стените на стомаха и червата е източник на цитопротективни простагландини, които защитават лигавицата. COX-2 обикновено присъства в мозъка, бъбречната кора и в ендотелните клетки, осигурявайки синтез на простациклин [3]. В други тъкани експресията на COX-2 гена е свързана с възпаление, например, разкри се увеличаване на съдържанието на COX-2 в синовиалната течност на ставите на пациенти с ревматоиден артрит..

Неселективните НСПВС инхибират и двете COX изоформи. Смята се, че основният терапевтичен ефект на тези средства се осигурява от ефекта върху COX-2, докато потискането на COX-1 допринася за възникване на увреждане на лигавицата на стомашно-чревния тракт (GIT).

Селективни COX-2 инхибитори (коксиби) са създадени, за да заменят неселективните НСПВС, за да се постигне същата ефективност с по-ниска честота на стомашно-чревни странични ефекти. COX инхибиторите влияят върху образуването на важни регулатори на хемостазата - тромбоксан и простациклин. Тромбоксанът се образува предимно в тромбоцитите, причинявайки активиране на тромбоцитите, вазоконстрикция и размножаване на гладкомускулните клетки. Само COX-1 се образува в тромбоцитите, следователно агентите, които инхибират СОХ-1, могат да повлияят на синтеза на тромбоксан в тях. Простациклинът се произвежда от съдови ендотелни клетки и е не само инхибитор на активирането на тромбоцитите, но също така има вазодилататиращ ефект. Съдовите ендотелни клетки могат да експресират и двете COX изоформи. Активирането на тези клетки чрез възпалителни стимули и срязващ стрес в кръвния поток води до експресия на COX-2. Производството на COX-2 се индуцира в ендотелни клетки, което от своя страна определя нивото на синтеза на простациклин в организма [3].

Установено е, че инхибиторите на коксиба СОХ-2 не влияят върху агрегацията на тромбоцитите, като едновременно с това потискат образуването на простациклин [3]. Въз основа на това съществува вероятност промяна в съотношението тромбоксан / простациклин да допринесе за появата на тромбоза. При здрави индивиди увеличението на риска от образуване на тромби е малко, тъй като съдовият ендотел секретира други защитни вещества, по-специално азотен оксид. Това обаче става реално при наличието на различни съпътстващи заболявания, при които вероятността от тромбоза също се увеличава. Във връзка с това Британският комитет по безопасност на лекарствата препоръча при първа възможност да се премине към алтернативно (не-COX-2 селективно) лечение на пациенти с коронарна болест на сърцето или мозъчно-съдова болест, които се лекуват с някой от COX-2 инхибиторите. Подобни препоръки относно използването на селективни COX-2 инхибитори са издадени от FDA [4], като отбелязват, че според контролирани клинични изпитвания използването на селективни COX-2 инхибитори може да бъде свързано с повишен риск от сериозни сърдечно-съдови инциденти.

АСК в кардиопротективни дози основно необратимо инхибира СОХ-1, причинявайки ацетилирането му, и инактивираният ензим не може да бъде попълнен в ненуклеирани тромбоцити. Това е основата за кардиопротективния клиничен ефект на ниските дози на ASA..

Голям брой хора, приемащи ASA в кардиопротективна доза, страдат от хронична болка и затова приемат както традиционните НСПВС, така и селективните COX-2 инхибитори. Проучване на пациенти, приемащи селективни COX-2 инхибитори показа, че повече от 50% от тях приемат ASA [5].

НСПВС в комбинация с ASA - риск от развитие на ерозивни и язвени лезии от стомашно-чревния тракт

С използването на всички НСПВС, включително СОХ-2 инхибитори и традиционните НСПВС в комбинация с АСК в кардиопротективни дози, рискът от пептична язва се увеличава значително. Следователно, гастропротективната терапия трябва да се прилага при пациенти с повишен риск съгласно препоръките на Консенсус ACCF от 2008 г. (Американска колегия по кардиология) / ACG (Американски колеж по гастроентерология) / AHA (American Heart Association). Различни нежелани събития от стомашно-чревния тракт и язвени лезии се наблюдават при всеки двадесети пациент, лекуван с НСПВС, и в напреднала възраст при 1 от 7 пациенти [6]. Диспепсия, коремна болка или дискомфорт често се появяват при пациенти с НСПВС, включително ASA. И въпреки че диспепсията не е ясен предиктор за пептична язвена болест, тя е доста често срещана при тези пациенти. Редица пациенти, приемащи НСПВС, обръщат внимание на повишената честота на симптомите на рефлуксния езофагит [7]. През годината честотата на стомашно-чревните усложнения при тази категория пациенти варира от 2% до 4,5% [6], а рискът от кървене и перфорация е 0,2–1,9% [8]. Само в САЩ поради такива усложнения около 107 хиляди пациенти с артрит се хоспитализират годишно, от които 16,5 хил. Хоспитализации завършват със смърт [7]. В тази връзка се препоръчва да се използват по-ниски дози от НСПВС, да се използват по-безопасни НСПВС и да се увеличи употребата на инхибитори на протонната помпа (PPI). При пациенти в напреднала възраст рискът от смърт от усложнения от стомашно-чревния тракт се увеличава три пъти, дори ако на пациента се предписват по-ниски дози, като се вземат предвид възрастта и състоянието му, а също така, въпреки приема на селективни инхибитори, COX-2 [9]. Според данни, предоставени от Министерството на ветераните по въпросите на САЩ, около 43% от възрастните хора имат висок риск от развитие на различни стомашно-чревни усложнения поради употребата на НСПВС, а хората над 65 години са с много висок риск (около 87%) [10]. Ако смъртността от усложнения от стомашно-чревния тракт, дължаща се на употребата на НСПВС, се отдели поотделно, то тя би заела 15-то място сред най-честите причини за смърт в Съединените щати [11]. Пациентите, приемащи НСПВС в комбинация с ASA, представляват друга група с висок риск. Когато неселективните НСПВС се комбинират с ASA, годишният риск от развитие на усложнения от стомашно-чревния тракт е 5,6%, а комбинацията от ASA с коксиби не само не осигурява допълнителна гастропротекция, но и увеличава риска до 7,5% годишно. Редица наблюдателни проучвания потвърждават, че приемането на дори ниски дози ASA в комбинация с НСПВС увеличава честотата на стомашно-чревните усложнения от 2–4 пъти. Например, честотата на годишните хоспитализации в скандинавските страни по тази причина е 0,6% за пациенти, приемащи само един ASA в ниски дози, а комбинацията от същите дози ASA с неселективни НСПВС увеличава този показател до 1,4% годишно [12 ].

Проучвания, при които е извършена гастроскопия за наблюдение на състоянието на пациентите, потвърждават възможността от коксиби и неселективни НСПВС за засилване на улцерогенен ефект на ASA [13, 14]. По този начин изборът на НСПВС при пациенти трябва да бъде придружен от обсъждане на риска от усложнения както от стомашно-чревния тракт, така и от сърдечно-съдовата система. По-пълни данни за възможностите за използване на коксиби и неселективни НСПВС ще бъдат получени след края на мащабното проучване на ПРЕКСИЦИЯ и това вероятно ще внесе известна яснота в ефикасността и безопасността на НСПВС..

Употребата на ASA и рискът от чревни усложнения

Съгласно насоките ACCF / ACG / AHA, гастропротективната терапия се препоръчва за пациенти с риск от лоши резултати. Рискът от развитие на усложнения от стомашно-чревния тракт се увеличава с увеличаване на дозата на ASA, а при продължителна употреба, ASA не трябва да се предписва излишно в доза, по-висока от 81 mg / ден. Американската сърдечна асоциация препоръчва използването на ниски дози ASA при пациенти с 10-годишен риск от сърдечно-съдови заболявания над 10% [15]. За тази цел в Съединените щати повече от 50 милиона души постоянно приемат ASA в дози 325 mg на ден или по-малко [16]. Употребата на ниски дози на ASA е придружена от увеличение на 2–4 пъти на риска от развитие на усложнения от стомашно-чревния тракт [17, 18], а употребата на ентерични или буферирани форми на лекарството не намалява риска от кървене [19, 20].

Средният риск от стомашно-чревни усложнения беше оценен при прием на кардиопротективни дози ASA. Това беше около 5 случая на 1000 пациенти, приемащи ASA годишно. Сред пациентите в напреднала възраст съотношението на шансовете за кървене се увеличава с увеличаване на дозите от 75, 150 до 300 mg на ден, съответно 2,3, 3,2 и 3,9 [17]. Намаляването на дозата на ASA не доведе до намаляване на антитромботичния ефект, но увеличаването му беше придружено от повишен риск от кървене [21]. Сложността на подбора на дозата произтича от противоречиви данни. Към днешна дата са проведени повече от 14 рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания, използващи ASA при кардиопротективна доза от 75 до 325 mg на ден, при които ниските дози са свързани с повишена честота на усложнения. Наблюдателните изследвания също потвърждават, че АСК при по-високи дози води до повишен риск от стомашно-чревни усложнения [17, 22]. Американската сърдечна асоциация препоръчва намаляване на дневната доза на ASA от 325 mg на 81 mg при пациенти с висок риск от развитие на стомашно-чревни усложнения [1]. Някои експерти обаче предлагат да се използва ASA в дневна доза от 325 mg за един месец при пациенти след стентиране на коронарната артерия, въпреки че няма ясни данни дали тази доза наистина е необходима [1]. В момента този подход няма ясна обосновка, тъй като няма данни за допълнителния положителен ефект от високите дози на ASA (ако не говорим за остър коронарен синдром) на фона на увеличаване на стомашно-чревните рискове. Ключът трябва да бъде ползата, която е да се намали рискът от кръвотечение от ГИ с намаляване на дозата. Оптималната доза на ASA не е известна. Данните от метаанализа на „Антитромботични триалисти“ косвено потвърждават, че високите дози на ASA не са по-ефективни на ниво популация [23]. Данните от наблюдателното проучване CURE (Clopidogrel при нестабилна стенокардия за предотвратяване на повтарящи се събития) показват липсата на полза от високи дози ASA и повишен риск от кървене на фона им [24]. Използването на ентерични или буферирани форми на лекарството не намалява риска от кървене [19, 20, 25], което предполага наличието на системен страничен ефект на ASA върху стомашно-чревния тракт..

Най-високият рисков фактор за развитие на усложнения от храносмилателния тракт е анамнеза за пептична язва, особено усложнена от кървене. Възрастта също е важен рисков фактор, увеличаващ се от 60-годишна възраст. Въпреки че мъжкият пол не е важен рисков фактор, беше отбелязано, че рискът при мъжете е малко по-висок, отколкото при жените [26].

Комбинации от антитромбоцитни средства и антикоагуланти

Рискът от усложнения, свързани с използването на комбинация от антитромбоцитни и антикоагуланти, е добре известен. Според препоръките на ACCF / ACG / AHA, комбинацията от ASA с антикоагуланти (включително нефракциониран хепарин, нискомолекулен хепарин и варфарин) е свързана със значително увеличаване на риска от кървене, предимно стомашно-чревни. Тази комбинация трябва да се използва за съдова тромбоза, аритмии и клапна болест, а пациентите трябва да получават съпътстваща терапия с PPI. При добавяне на варфарин към ASA и клопидогрел е необходимо да се контролира международното нормализирано съотношение (INR) в диапазона от 2,0 до 2,5 [26].

Антитромбоцитната терапия се използва широко при лечение на пациенти с исхемична болест на сърцето (IHD), включително остър коронарен синдром (ACS) [1]. Мета-анализ на четири рандомизирани проучвания, сравняващ лечението с ACS с комбинация от нефракциониран хепарин и ASA спрямо ASA самостоятелно, показва 50% увеличение на честотата на големи кръвоизливи в групата на комбинираната терапия в сравнение с групата само с ASA [27, 28]. Хепарин с ниско молекулно тегло в комбинация с ASA при лечението на ACS също доведе до увеличаване на честотата на големи кръвоизливи, както е показано в FRISC-1 (Fragmin по време на нестабилност при заболяване на коронарната артерия-1) [29] и CREATE (клинично изпитване на ревипарин и метаболитна модулация в остър миокард Оценка на лечението на инфаркта) [30]. В сравнителен метаанализ, включващ повече от 25 хиляди пациенти с АКС, лечението с комбинация от варфарин и АСК беше по-предпочитано от монотерапията с ASA, но това удвоява риска от големи кръвоизливи [31]. Наличието на венозна тромбоза предполага продължителна употреба на антикоагуланти, което от своя страна може да доведе до повишен риск от ГИ кървене. Следователно е необходимо да се контролира нивото на INR в диапазона от 2,0 до 2,5, въпреки че при пациенти с механични сърдечни клапи това ниво може да е недостатъчно и може да се препоръча увеличаването му [26]. В тази връзка пациентите със съдова тромбоза, аритмии и заболявания на клапанния апарат трябва да получават съпътстваща терапия с PPI..

Лечение и профилактика на ерозивни и язвени лезии на стомашно-чревния тракт поради употребата на НСПВС и АСК

Според препоръките на ACCF / ACG / AHA, ИПП са лекарствата, които са избрани за лечение и профилактика на стомашно-чревни усложнения, дължащи се на употребата на НСПВС и ASA. Предложените подходи за намаляване на риска от стомашно-чревни усложнения са представени на диаграмата.

Улцерогенното действие на НСПВС се основава на механизма на изчерпване на простагландин и заместителната терапия със синтетичен простагландин мизопростол трябва да намали отрицателния ефект на НСПВС. В проучване, включващо здрави доброволци, приемащи ASA в доза от 300 mg на ден, използването на мизопростол в доза 100 mg на ден, според контролна фиброгастроскопия, значително намалява честотата на ерозиите в горния стомашно-чревен тракт [32]. В допълнение, в плацебо-контролирано проучване, мизопростол предотвратява повтарящите се стомашни язви при пациенти, получаващи ниска доза ASA или други НСПВС [33]. Употребата на мизопростол обаче е свързана със странични ефекти като чревна непроходимост и диария, които може да изискват прекратяване. Това се наблюдава при голямо проучване на повече от 8000 пациенти с ревматоиден артрит. Около 20% от пациентите, получаващи мизопростол, отпаднаха от изследването поради диария през първия месец на изследването [34]. Ето защо в момента това лекарство не намери широко приложение, за да предотврати улцерогенното действие на НСПВС..

Намаляване на нивата на солна киселина с конвенционални дози Н антагонисти2-рецепторите не водят до предотвратяване на повечето язви, свързани с приема на НСПВС. Досега не са провеждани големи проучвания за проучване на комбинираната употреба на ASA с лекарства от тази група. В тази връзка употребата на лекарства от групата на PPI е разумна алтернатива. ИПП осигуряват предимство пред ранитидин и мизопростол при предотвратяване на индуцирани от НСПВЛ язви и диспепсия. PPI - лекарства, предназначени за лечение на киселинно зависими заболявания на стомашно-чревния тракт чрез намаляване на производството на солна киселина чрез блокиране в париеталните клетки на стомашната лигавица на протонната помпа - H + / K + -ATPase. В проучвания с ендоскопски контрол, здрави доброволци са приемали лансопразол и омепразол, което намалява риска от гастродуоденално увреждане при прием на ASA в доза от 300 mg на ден [35]. Тези данни се потвърждават от резултатите от епидемиологични проучвания, при които употребата на PPI е свързана с намаляване на стомашно-чревното кървене сред пациенти, получаващи ниски дози ASA [36, 37]. Трябва да се отбележи, че най-изразеният положителен ефект за предотвратяване на стомашно-чревни усложнения при приемане на ASA се наблюдава в случаите, когато терапията с PPI е била придружена от ликвидиране на Helicobacter pylori [38]. Използването на ASA в комбинация с PPI е най-предпочитаната тактика за намаляване на риска от повтарящи се язвени кръвоизливи при пациенти с висок риск от стомашно-чревни усложнения, отколкото употребата на клопидогрел [39].

Ако пациентът не принадлежи към групата с висок риск от развитие на стомашно-чревни усложнения, се препоръчва да приема клопидогрел в комбинация с ASA поне един месец след страдане от остър коронарен синдром без повишаване на ST сегмента [1]. Лечението с клопидогрел в комбинация с АСК в продължение на една година или повече се препоръчва и за всички пациенти след транслуминална коронарна ангиопластика с имплантиране на лекарство, елуиращо стент [40]. Данни от клинични проучвания като CURE [41], MATCH (Управление на атеротромбоза с клопидогрел при високорискови пациенти) [42], CHARISMA (Clopidogrel за висок атеротромботичен риск и исхемична стабилизация, управление и избягване) [43], доказват възможността значително увеличаване на риска от развитие на стомашно-чревни усложнения в случай на използване на такава комбинация в сравнение с монотерапията само с една от тях. Следователно при пациенти с висок риск от кървене може да е по-безопасно да се използват стентове без покритие, тъй като в този случай използването на двойна антитромбоцитна терапия може да бъде значително по-кратко.

PPI и клопидогрел

Трябва да се отбележи, че понастоящем възможността за използване на ИПП, за да се намали рискът от стомашно-чревни усложнения при пациенти, приемащи клопидогрел, се поставя под въпрос във връзка с публикациите, появили се при увеличаване на неблагоприятните сърдечно-съдови събития. Така на 32-тата годишна научна среща на Обществото за сърдечно-съдова ангиография и интервенции (SCAI) беше съобщено, че едновременната употреба на клопидогрел и общи ИПП значително увеличава риска от големи нежелани сърдечно-съдови събития, които включват инфаркт на миокарда (MI), инсулт, нестабилна стенокардия, необходимостта от повторна коронарна интервенция, коронарна смърт. Проучването използва данни за пациенти, приемащи клопидогрел от базата данни на Medco на 60 милиона американци. Целта беше да се определи риска от хоспитализация с усложнения при пациенти със стентове, докато се предписва PPI и клопидогрел. Пациентите, подложени на транслуминална коронарна ангиопластика със стентиране, са избрани от 41 063 пациенти в базата данни на Medco, от които 9862 пациенти са приемали едновременно PPI, а 6828 пациенти не са приемали PPI. Едновременното приложение на клопидогрел в доза 75 mg / ден и PPI е най-малко 293 дни. Нито един от пациентите не е имал анамнеза за стомашно-чревно кървене. При пациенти, приемащи PPI заедно с клопидогрел, рискът от големи нежелани сърдечно-съдови инциденти е бил 25%, докато при пациенти, които не приемат PPI, рискът е по-нисък от 17,9%. В тази връзка SCAI издаде официално изявление, в което посочи необходимостта от по-нататъшно проучване на тази тема. Подобно съобщение беше публикувано от FDA, което показва възможно намаляване на ефекта на клопидогрел при прием на PPI (омепразол) и съобщение за нежеланата употреба на такава комбинация от лекарства. Отрицателният ефект от комбинацията на клопидогрел и PPI е свързан с факта, че някои PPI могат да инхибират цитохром Р450 2С19, променяйки фармакокинетиката на клопидогрел [44]. Пример е омепразол, който се метаболизира главно от изоензими CYP2C19 и CYP3A4. Основното съединение има почти 10 пъти по-висок афинитет към CYP2C19, отколкото за CYP3A4 [45]. Като се има предвид такава бърза и обширна биотрансформация, медиирана от изоензими 2C19 и 3A4 на системата CYP, изглежда доста вероятно омепразол да взаимодейства с други субстрати или инхибитори на двете системи. Омепразол и езомепразол (чист S-енантиомер на омепразол) претърпяват еднакви метаболитни трансформации. Въпреки някои (количествени, но не и качествени) разлики в характера на метаболитните реакции на двата енантиомера на омепразол, потенциалната способност на езомепразол и рацемичен омепразол да изглежда, че не се различава значително. Ланзопразол също се метаболизира предимно от изоензими CYP2C19 и CYP3A4 [46]. Резултатите от ин витро проучване показват подобна степен на конкурентно инхибиране на CYP2C19 с използването на лансопразол или омепразол, въпреки че клиничните данни за възможността за взаимодействието му с други лекарства, метаболизирани от CYP2C19, са противоречиви. Друг PPI, пантопразол, също се метаболизира с участието на CYP2C19 и CYP3A4, но в сравнение с други PPI има по-нисък афинитет към тези ензими [46]. За разлика от повечето продукти, образувани във фаза I биотрансформация на други PPI, първоначалният метаболит на пантопразол, 4-хидроксипантопразол, образуван в резултат на излагане на системата CYP, след което се подлага на вторична (фаза II) биотрансформация чрез конюгиране със сулфат в цитозола. Тази реакция на конюгиране, която е сравнително ненаситен път на метаболизма на лекарството, често се дължи на по-ниската способност на пантопразол да влиза в лекарствени взаимодействия в сравнение с други PPI [46]. По този начин, ако пантопразол не инхибира цитохром Р450 2С19, той не трябва да повлияе на метаболитната активация на клопидогрел, докато други ППИ или техните първични метаболити всъщност инхибират цитохром Р450 2С19 и биха могли да намалят благоприятното въздействие на клопидогрел [46, 47]. Това се подкрепя от първите данни от популационно проучване, проведено сред онтарийци над 66 години, които са били на стационарно лечение на остър миокарден инфаркт (AMI) от 2002 г. до 2007 г. [48]. В резултат на изследването бяха проучени следните бази данни: „Програма за обществени лекарства в Онтарио“ - съдържа пълни данни за лечението на пациенти; „Абстрактна база данни за освобождаване от отговорност на Канадския институт за здравна информация“ - отразява подробна медицинска и диагностична информация за хоспитализирани; Здравноосигурителен план на Онтарио - Предоставя информация за лекарите в стационарни и амбулаторни услуги. Основни демографски данни, включително дата на смъртта, са получени от базата данни на регистрираните лица, която съдържа информация за всеки Онтарио, който някога е виждал лекар. Възможностите на тези бази данни позволиха да се проучи безопасността на лекарството, включително характеристиките на лекарствените взаимодействия и клиничните последици от такива взаимодействия [48]. Наблюдението е проведено за пациенти, които са получавали клопидогрел в рамките на 90 дни след изписването от болницата или преди повторна хоспитализация за AMI. Формира се група пациенти, които приемат клопидогрел дълго време (повече от една година). Данните от 13 636 пациенти са анализирани за 69-месечен период на проучване. От тях 2682 пациенти са получили PPI в рамките на 30 дни след изписването и 4224 в рамките на 90 дни. Приложението на пантопразол не е свързано с рецидив на MI при пациенти, лекувани с клопидогрел. За разлика от това, предписването на други ИПП е свързано с 40% увеличение на риска от рецидив на MI в рамките на 90 дни след изписването от болницата в сравнение с групата пациенти, на които не са предписани тези ИПП (OR = 1,40; 95% CI = 1,10–1,77 ). По този начин, сред пациентите, лекувани с клопидогрел след AMI, едновременната употреба на PPI, който инхибира цитохром Р450 2С19 (омепразол, лансопразол или рабепразол), повишава риска от рецидив на МИ и, вероятно, е резултат от инхибиране на метаболитната биоактивация на клопидогрел. Този ефект не се наблюдава при едновременна терапия с пантопразол. Това проучване обективира оценката на лекарствените взаимодействия при популация с висок риск от повтарящи се коронарни събития. Според авторите на тази работа бъдещите проучвания на лекарствените взаимодействия с клопидогрел ще покажат, че едновременната терапия с клопидогрел, PPI терапия, различна от пантопразол, трябва да бъде сведена до минимум..

Трябва да се отбележи, че от широк спектър лекарства от групата на PPI, характеристиките на взаимодействието само на два от тях, омепразол и пантопразол, са проучени най-подробно, докато характеристиките на езомепразол, лансопразол и рабепразол са по-слабо установени. Особено внимание трябва да се обърне на избора на ИПП при предписването им на пациенти, приемащи варфарин, тъй като омепразол и езомепразол намаляват клирънса му и това може да доведе до нежелателно увеличаване на антикоагулантния ефект. Други лекарства от групата на PPI - пантопразол, лансопразол и рабепразол - нямат никакъв ефект върху клирънса на варфарин и могат да се използват в комбинация с него. Трябва да се има предвид обаче, че характеристиките на взаимодействието на лансопразол и рабепразол са изследвани в по-малка степен от пантопразол, следователно в този случай пантопразолът има явно предимство при предписването на PPI на такива пациенти..

Въпросът с лекарственото взаимодействие е особено остър при пациенти със стомашно-чревно кървене, докато приемат антитромботични лекарства. В някои случаи оттеглянето на тези лекарства е свързано с риска от сърдечно-съдови усложнения, например при пациенти, които наскоро са били подложени на имплантация на коронарен стент на елуиращ лекарството. В такива случаи стратификацията на индивидуализираните рискове трябва да се извърши безпроблемно. Въз основа на консенсусното мнение на експертите на организационния комитет ACCF / ACG / AHA за лица с хронично кървене и висок риск от сърдечно-съдови усложнения, по-специално с наскоро поставен стент, трябва да се продължи двойна антитромбоцитна терапия, както се изисква от високия риск от сърдечно-съдови разстройства, с липсата на ясно изразени противопоказания [1]. При остри състояния, придружени от силно кървене от стомашно-чревния тракт, изглежда разумно след обсъждане със специалисти да се прекъсне антитромбоцитната терапия за кратко време, докато кървенето спре. Понастоящем няма ясни препоръки относно необходимостта от прекратяване на антитромбоцитните средства и времето за възобновяване на тази терапия, но по-често терапията се възобновява в рамките на 3–7 дни след липсата на клиника на повторното кървене [1]. Вероятното развитие на събитията при такива пациенти е ендоскопско лечение на фона на венозно приложение на PPI, което трябва да се предписва, като се вземат предвид лекарствените взаимодействия и следователно, в тази клинична ситуация, пантопразол изглежда е лекарството по избор.

Повечето лекарствени взаимодействия и странични ефекти, свързани с PPI, са предвидими и могат да бъдат предотвратени чрез периодична преоценка на режима и / или подбор на лекарства с по-малък потенциал за взаимодействие. Клиничното значение на лекарствените взаимодействия може да бъде от особено значение при пациенти в напреднала възраст, които имат висок риск от взаимодействия поради едновременното приложение на много лекарства, както и при пациенти, приемащи лекарства с тесен терапевтичен диапазон. В такива случаи е необходимо да се даде предпочитание на лекарство с нисък риск от взаимодействие и добре характеризирана способност за влизане в такива взаимодействия..

Антитромбоцитни средства. Антикоагуланти. фибриполитици.

Антифибринолитици. хемостатици.

Коагулацията на кръвта (хемокоагулация) се получава, когато съдовата стена е повредена с образуването на кръвен съсирек, който спира кървенето. Хемокоагулацията се осигурява от много сложна многоетапна коагулантна система, в която участват десетки фактори. Потенциалната сила на коагулационната система е такава, че ако нямаше ограничаващи механизми (антикоагулантна система), тогава, задействайки се по най-малката причина, този механизъм би довел до вътресъдова коагулация на цялата кръв. Следователно жизненият процес на образуване на тромби и спиране на кървенето се задържа от сложна антикоагулантна система Коагулацията на кръвта е сложен биохимичен и физикохимичен процес, в резултат на който разтворимият протеин в кръвта - фибриногенът се превръща в неразтворимо състояние - фибрин.

Веществата, участващи в този процес, се наричат ​​факторите на системата за коагулация на кръвта, които са разделени на две групи:

1) осигуряване и ускоряване на процеса на хемокоагулация (ускорители);

2) забавяне или спиране (инхибитори).

В кръвната плазма са открити 13 фактора на хемокоагулационната система. Повечето от факторите се образуват в черния дроб и витамин К. е необходим за синтеза им. С липса или намаляване на активността на факторите на коагулация на кръвта може да се наблюдава патологично кървене. По-специално, при недостиг на плазмени фактори, наречени антихемофилни глобулини, се появяват различни форми на хемофилия..

Лекарства, които намаляват съсирването на кръвта.

Те включват лекарства, които пречат на хемокоагулацията на различни етапи от процеса и лизират прясно образувани кръвни съсиреци. Необходимостта от такива средства възниква най-често при пациенти със сърдечно-съдова патология (атеросклероза, нарушения на церебралната и периферната циркулация, кръвоснабдяване на долните крайници и др.), С изгаряния и измръзване, по време и след пластична хирургия, в непосредствения следоперативен период при пациенти с риск от тромбоза, с възпаление на стените на вените, тромбоемболия и други патологични състояния.

Лекарствата, които намаляват съсирването на кръвта включват:

1. Антитромбоцитни средства (действат в началния етап на образуване на тромби), се използват главно за профилактични цели;

2. Антикоагуланти с пряко и косвено действие, предотвратяващи образуването на фибрин - нишковата основа на тромб;

3. Фибринолитични средства (фибринолитици) - пряко и непряко действие - активират процеса на лизис на тромба.

Антитромбоцитни средства.

- Аспирин (Ацетилсалицилова киселина, Аспирин Кардио, Тромбо - ACC, Cardi ASK, Кардиомагнил);

- Clopidogrel (Plavix, Zylt, Listab);

Ацетилсалицилова киселина (аспирин) - необратимо инхибира циклооксигеназата (СОХ) в тромбоцитите и съдовия ендотел и по този начин нарушава образуването на тромбоксан А2 и простациклин. Има стабилен ефект върху агрегацията на тромбоцитите - 3-4 дни след приложението. Оптималната доза аспирин като антитромбоцитно средство е 0,1 - 0,25 g веднъж дневно (в случай на нарушена мозъчна циркулация) и 0,3 - 0,325 g - при нестабилна стенокардия и предотвратяване на повторни инфаркти.

Страничен ефект - улцерогенен върху стомашната лигавица и (малко по-слабо) червата.

Противопоказания - PUD, бременност и свръхчувствителност към лекарството (наблюдавани при астма и други алергии).

Тиклопидин (Tiklid) - има способността да инхибира фазите на адхезия и обратимо агрегация. Механизмът на действие не е напълно изяснен. Той няма ефект върху синтеза на простагландини (и тромбоксан А2) и няма улцерогенен ефект.

Противопоказания - бременни и кърмещи жени, язви, хеморагични инсулти, чернодробна недостатъчност, свръхчувствителност, други състояния със заплаха от кървене. Присвойте 1 таб. 1 - 2 пъти на ден, при остри ситуации - броят на приемите се увеличава до 4, но в кратък курс - 5-7 дни.

Обикновено се понася добре, полезен за пациенти, на които е противопоказан аспиринът.

Странични ефекти - гадене, епигастрална болка, диария, тромбоцитопения и агранулоцитоза, кожен обрив, хеморагични усложнения.

Дипиридамол (Curantil) - антитромбоцитно средство, коронарен дилататор.

Индобуфен (Ибустрин) е селективно лекарство, което блокира синтеза на тромбоксан. Действието му се развива 2-4 часа след поглъщане и продължава 12-24 часа.

Ридогрел - блокер на рецептора на тромбоксан А2.

Освен това се използват средства, които подобряват реологичните свойства на кръвта (течливост) - пентоксифилин (трентал) и плазмени заместители от групата на декстран (Reopolyglyukin, Polyglyukin и др.).

Показания за използването на антитромбоцитни средства в комплексната профилактика на появата и прогресията на тромбозата:

1.Превенция на тромбозата при атеросклеротични лезии на мозъчните съдове (исхемични инсулти и др.),

2. несъстоятелна ангина пекторис, период на рехабилитация след инфаркт на миокарда, предотвратяване на последваща тромбоза на коронарната артерия,

3.Превенция на исхемични нарушения при атеросклеротични лезии на съдовете на долните крайници,

4. Състояние след кръвопреливане, хемодиализа, състояние след пластична хирургия на кръвоносни съдове, сърдечни клапи, други сложни пластични операции,

5. профилактика и лечение на венозни тромби, особено при дълбоки вени; предотвратяване на тромбоза след пластична хирургия на вените.

Антикоагуланти.

Лекарства, които могат директно да инхибират ензимните реакции в каскадата на хемокоагулацията или да действат индиректно, като инхибират синтеза на свързващи фактори на кръвта.

Каскадата на хемокоагулацията на кръвта е подредена верига от ензимни реакции, в която многобройни фактори на коагулация участват със задължителното участие на калциеви йони на редица етапи.

Същността на всеки етап от хемокоагулацията е превеждането на неактивните фактори в активни.

Етап 1 - задействащият фактор са тромбопластините, освободени в случай на тъканно увреждане, еритроцитите, в резултат на това се образува активен тромбин.

Етап 2 - тромбинът действа върху фибриногена, който се превръща в неразтворими фибринови нишки.

Етап 3 - фибрините фибрини изпадат на мястото на увреждане на съда и кръвните клетки се „заплитат“ в тях и се образува тромб.

В зависимост от механизма и условията на действие, има:

- Хепарин (Lyoton, Trombless);

нискомолекулни хепарини - Фраксипарин (Надропарин), Еноксапарин (Клексан, Левонекс), Сулодексид (Wessel Duet F);

комбинирани лекарства с хепарин:

Долобене (хепарин + диметил сулфоксид + декспантенол).
- хирудин;

Ефектът им се проявява много бързо в резултат на директно инактивиране на един или друг фактор, те са активни както в тялото, така и в епруветката..

1) кумаринови производни:

2) производни на индадион:

Те действат само в организма, бавно, но за по-дълго време, като инхибират синтеза на коагулационни фактори в черния дроб, не влияят на коагулацията на кръвта в епруветка.

Директни антикоагуланти.

Хепаринът е нормален физиологичен антикоагулант, който постоянно присъства в съдовете и държи под контрол коагулационната система, предотвратявайки нейното включване по незначителни причини, поддържа процеса на хемокоагулация в рационални граници на време и мащаб. Произвежда се от мастоцити от свободна съединителна тъкан и базофилни левкоцити и може да се депозира в различни органи.

Понастоящем се предпочита предпочитанието на фракциите с ниско молекулно тегло (Fraxiparin (Nadroparin), Enoxaparin (Clexane, Levonex). Те се получават чрез деполимеризиране на хепарин. Те имат по-изразено и стабилно антикоагулантно действие и дават по-малко усложнения, предимно с алергичен характер. Нанася се подкожно (оптимално - подкожна тъкан на предната коремна стена).

Механизмът на действие на хепарина е сложен - същността е, че фрагмент от неговата молекула се свързва с кръвен протеин - антитромбин III, който преминава от неактивна форма в активна и като част от комплекс с хепарин блокира протеолитичната способност на коагулационните фактори на различни етапи от каскадната коагулация.

Най-надеждно инхибира съсирването на кръвта във вените. Предотвратява както локалното образуване на кръвни съсиреци, така и вътресъдовата коагулация. Ефектът се развива почти веднага и продължава 8 - 12 часа.

Фраксипарин и Еноксапарин се прилагат подкожно, ефектът - до 18 часа.

Хепарин - натрий се използва в остри случаи венозно (остър миокарден инфаркт) и критични случаи - белодробна емболия, след това преминават към интрамускулно или подкожно приложение на всеки 4 часа. внезапно изтегляне на наркотици).

Показания за употреба на хепарин:

1.коронарна тромбоза, усложнена от миокарден инфаркт.

2.тромбофлебит, предотвратяване на тромбоемболизъм.

3. големи ортопедични операции, операции на сърцето и кръвоносните съдове. За целите на профилактиката - 1 - 2 часа преди операцията, след това - на всеки 8-12 часа и някъде поне 7 дни след това.

4.операции на хемодиализа и екстракорпорална циркулация.

5.тромбофлебит на повърхностни вени на краката - хепарин под формата на мехлем 2 пъти на ден (добре перфорирано покритие + хлабава превръзка).

Усложнения при използване на хепарин:

- кървене, причинено от недостатъчно доказана доза, лоша хемостаза по време на операция и др. Антидот - протамин - сулфат. Действието продължава незабавно и продължава до 2 часа.

- тромбоцитопения (при 25% от пациентите) и тежката й форма (при 5%).

- към хепарин, по-рядко към неговите нискомолекулни фракции - свръхчувствителност.

Противопоказания: кървене, хеморагична диатеза, хемофилия, тромбоцитопения, тежка хипертония, хеморагичен инсулт, туберкулоза, пептична язва, бременни жени (само по здравословни причини).

Хирудин е протеолитичен ензим на слюнчените жлези на лекарствени пиявици. Инхибира само активен тромбин, включително кръвни съсиреци. Получава се от генно инженерство. Хирудотерапията все още се използва в медицината.

Натриев цитрат - използва се почти изключително за запазване на кръвта.

Общи условия за избор на дренажна система: Дренажната система се избира в зависимост от естеството на защитената.

Дървена опора с една колона и начини за укрепване на ъгловите опори: Носещи опори - конструкции, проектирани да поддържат проводници на необходимата височина над земята, вода.

Напречни профили на насипи и брегове: В градските райони банковата защита е проектирана, като се вземат предвид техническите и икономическите изисквания, но придава особено значение на естетическите.

Папиларните модели на пръстите са маркер на атлетичната способност: дерматоглифните признаци се формират на 3-5 месеца от бременността, не се променят през живота.

Антикоагуланти и антитромбоцитни средства

Антикоагуланти и антитромбоцитни средства

Антикоагуланти и антитромбоцитни средства са група вещества, които или забавят процеса на съсирване на кръвта, или предотвратяват агрегацията на тромбоцитите, като по този начин предотвратяват образуването на кръвни съсиреци в кръвоносните съдове. Тези лекарства се използват широко за вторична (по-рядко първична) профилактика на сърдечно-съдови усложнения..

Fenindion

Фармакологично действие: непряк антикоагулант; инхибира синтеза на протромбин в черния дроб, повишава пропускливостта на стените на кръвоносните съдове. Ефектът се отбелязва след 8-10 часа от момента на приложение и достига максимум след 24 часа.

Показания: профилактика на тромбоемболизъм, тромбофлебит, тромбоза на дълбоките вени на краката, коронарни съдове.

Противопоказания: свръхчувствителност към лекарството, намалено съсирване на кръвта, бременност и кърмене.

Странични ефекти: възможно главоболие, храносмилателни нарушения, бъбречна функция, чернодробна и церебрална хемопоеза, както и алергични реакции под формата на кожен обрив.

Начин на приложение: на първия ден от лечението дозата е 120-180 mg за 3-4 дози, на 2-ия ден - 90-150 mg, след което пациентът се прехвърля на поддържаща доза от 30-60 mg на ден. Отмяната на лекарството се извършва постепенно.

Форма за освобождаване: таблетки от 30 mg, 20 или 50 броя на опаковка.

Специални инструкции: приемът на лекарството трябва да бъде спрян 2 дни преди началото на менструацията и да не се използва по време на него; предписвайте с повишено внимание при бъбречна или чернодробна недостатъчност.

фраксипарин

Активна съставка: калциев надропарин.

Фармакологично действие: лекарството има антикоагулантни и антитромботични ефекти.

Показания: предотвратяване на кръвосъсирването по време на хемодиализа, образуване на тромби по време на операция. Използва се и за лечение на нестабилна ангина пекторис и тромбоемболия.

Противопоказания: свръхчувствителност към лекарството, висок риск от кървене, увреждане на вътрешните органи с тенденция към кървене.

Странични ефекти: по-често се образува подкожен хематом на мястото на инжектиране, големи дози от лекарството могат да провокират кървене.

Начин на приложение: инжектира се подкожно в корема на ниво талия. Дозите се определят индивидуално.

Форма за освобождаване: инжекционен разтвор в спринцовки за еднократна употреба от 0,3, 0,4, 0,6 и 1 ml, 2 или 5 спринцовки в блистер.

Специални инструкции: нежелателно е да се използва по време на бременност, не може да се прилага мускулно.

Дипиридамол

Фармакологично действие: способен да разширява коронарните съдове, увеличава скоростта на кръвния поток, има защитен ефект върху стените на кръвоносните съдове, намалява способността на тромбоцитите да се слепват.

Показания: лекарството се предписва за предотвратяване на артериални и венозни кръвни съсиреци, инфаркт на миокарда, мозъчно-съдов инцидент поради исхемия, нарушения на микроциркулацията, както и за лечение и профилактика на синдром на дисеминирана вътресъдова коагулация при деца.

Противопоказания: свръхчувствителност към лекарството, остра фаза на инфаркт на миокарда, хронична сърдечна недостатъчност в стадия на декомпенсация, тежка артериална хипо- и хипертония, чернодробна недостатъчност.

Странични ефекти: възможна повишена или намалена сърдечна честота, при високи дози - синдром на коронарната кражба, спад на кръвното налягане, дисфункция на стомаха и червата, усещане за слабост, главоболие, виене на свят, артрит, миалгия.

Начин на приложение: с цел предотвратяване на тромбоза - през устата 75 mg 3–6 пъти на ден на празен стомах или 1 час преди хранене; дневната доза е 300-450 mg, ако е необходимо, тя може да бъде увеличена до 600 mg. За профилактика на тромбоемболичния синдром на първия ден - 50 mg заедно с ацетилсалицилова киселина, след това 100 mg; честота на приемане - 4 пъти на ден (отменена 7 дни след операцията, при условие че ацетилсалициловата киселина продължава да се приема в доза 325 mg / ден) или 100 mg 4 пъти на ден в продължение на 2 дни преди операцията и 100 mg 1 час след операцията ( ако е необходимо, в комбинация с варфарин). В случай на коронарна недостатъчност - вътре, 25-50 mg 3 пъти на ден; в тежки случаи, в началото на лечението - 75 mg 3 пъти на ден, впоследствие дозата се намалява; дневната доза е 150-200 mg.

Форма за освобождаване: таблетки с покритие, 25, 50 или 75 mg, 10, 20, 30, 40, 50, 100 или 120 броя на опаковка; 0,5% инжекционен разтвор в ампули от 2 ml, 5 или 10 броя на опаковка.

Специални инструкции: за да се намали тежестта на възможни стомашно-чревни нарушения, лекарството се промива с мляко.

По време на лечението се въздържайте от пиене на чай или кафе, тъй като те отслабват ефекта на лекарството.

Plavix

Фармакологично действие: антитромбоцитно лекарство, спира адхезията на тромбоцитите и образуването на тромби.

Показания: предотвратяване на инфаркти, инсулти и тромбози на периферните артерии на фона на атеросклерозата.

Противопоказания: свръхчувствителност към лекарството, остро кървене, тежка чернодробна или бъбречна недостатъчност, туберкулоза, белодробни тумори, бременност и кърмене, предстоящи хирургични интервенции.

Странични ефекти: кървене от стомашно-чревния тракт, хеморагичен удар, болка в корема, храносмилателни разстройства, кожен обрив.

Начин на приложение: лекарството се приема перорално, дозировката е 75 mg веднъж дневно.

Форма за освобождаване: таблетки от 75 mg в блистерни контурни опаковки, по 14 броя всяка.

Специални инструкции: лекарството засилва ефекта на хепарина и косвените коагуланти. Не използвайте без лекарско предписание!

Clexane

Активна съставка: еноксапарин натрий.

Фармакологично действие: антикоагулант с пряко действие.

Това е антитромботично лекарство, което няма отрицателен ефект върху процеса на агрегация на тромбоцитите.

Показания: лечение на дълбока венозна тромбоза, нестабилна стенокардия и инфаркт на миокарда в острата фаза, както и за профилактика на тромбоемболия, венозна тромбоза и др..

Противопоказания: свръхчувствителност към лекарството, висока вероятност от спонтанен аборт, неконтролирано кървене, хеморагичен инсулт, тежка артериална хипертония.

Странични ефекти: кръвоизливи в малки точки, зачервяване и болезненост на мястото на инжектиране, засилено кървене, алергични кожни реакции са по-рядко срещани.

Начин на приложение: подкожно в горната или долната странична част на предната коремна стена. За предотвратяване на тромбоза и тромбоемболия, дозата е 20–40 mg веднъж дневно. Пациенти със сложни тромбоемболични разстройства - 1 mg / kg телесно тегло 2 пъти на ден. Обичайният курс на лечение е 10 дни.

Лечението на нестабилна стенокардия и инфаркт на миокарда изисква доза от 1 mg / kg телесно тегло на всеки 12 часа при едновременна употреба на ацетилсалицилова киселина (100–325 mg веднъж дневно). Средната продължителност на лечението е 2-8 дни (до стабилизиране на клиничното състояние на пациента).

Форма на освобождаване: инжекционен разтвор, съдържащ 20, 40, 60 или 80 mg от активното вещество в спринцовки за еднократна употреба от 0,2, 0,4, 0,6 и 0,8 ml от лекарството.

Специални инструкции: не използвайте без лекарско предписание!

хепарин

Фармакологично действие: антикоагулант с директно действие, който е естествен антикоагулант, спира производството на тромбин в тялото и намалява агрегацията на тромбоцитите, както и подобрява коронарния кръвен поток.

Показания: лечение и профилактика на съдовото запушване чрез кръвен съсирек, предотвратяване на образуването на кръвни съсиреци и съсирването на кръвта по време на хемодиализа.

Противопоказания: повишено кървене, пропускливост на кръвоносните съдове, бавно съсирване на кръвта, тежка дисфункция на черния дроб и бъбреците, както и гангрена, хронична левкемия и апластична анемия.

Странични ефекти: възможно е развитие на кървене и индивидуални алергични реакции.

Начин на приложение: дозировката на лекарството и методът на приложението му са строго индивидуални. В острата фаза на инфаркт на миокарда започнете с въвеждането на хепарин във вена с доза 15 000-20 000 U и продължете (след хоспитализация) най-малко 5-6 дни интрамускулен хепарин, 40 000 U на ден (5 000-10 000 U на всеки 4 часа)... Въвеждането на лекарството трябва да се извършва под строг контрол на съсирването на кръвта. Освен това времето за съсирване на кръвта трябва да бъде на ниво, превишаващо нормалното с 2-2,5 пъти.

Форма за освобождаване: 5 ml флакони с инжекционен разтвор; инжекционен разтвор в ампули от 1 ml (5000, 10 000 и 20 000 единици в 1 ml).

Специални инструкции: независимата употреба на хепарин е неприемлива, въвеждането се извършва в медицинско заведение.

Този текст е уводен фрагмент.

Антикоагуланти и антитромбоцитни средства

Лекарствата, засягащи образуването на тромби, се класифицират по следния начин.

I. Средства, използвани за профилактика и лечение на тромбоза

1. Средства, които намаляват агрегацията на тромбоцитите (антитромбоцитни агенти)

2. Лекарства, които намаляват кръвосъсирването (антикоагуланти)

3. Фибринолитични средства (тромболитични агенти)

II. Лекарства, които помагат за спиране на кървенето (хемостатици)

1. Лекарства, които увеличават съсирването на кръвта

а) за локално приложение

б) системно действие

2. Антифибринолитични лекарства

Агрегацията на тромбоцитите се регулира до голяма степен от системата тромбоксан-простациклин. И двете съединения се образуват от циклични ендопероксиди, които са продукти на превръщането на арахидоновата киселина в организма и действат съответно на тромбоксан и простациклинови рецептори..

Тромбоксан А2 (TXA2) увеличава агрегацията на тромбоцитите и причинява тежка вазоконстрикция. Синтезира се в тромбоцити. Механизмът на повишена агрегация на тромбоцитите очевидно е свързан със стимулирането на фосфолипаза С поради активиращия ефект на тромбоксана върху тромбоксановите рецептори. Това увеличава образуването на инозитол 1,4,5-трифосфат и диацилглицерол и по този начин увеличава съдържанието на Са2 + в тромбоцитите. Тромбоксанът е много нестабилно съединение (t1 / 2 = 30 s при 37 C).

Наред с тромбоксана, съдовия колаген, тромбин, ADP, серотонин, простагландин Е2, катехоламините също са сред стимулаторите на тромбоцитна агрегация..

Обратната роля играе простациклин. Той пречи на агрегацията на тромбоцитите и причинява вазодилатация. Той е най-мощният ендогенен инхибитор на агрегацията на тромбоцитите. При високи концентрации инхибира адхезията (залепването) на тромбоцитите към субендотелиалния слой на съдовата стена (предотвратява взаимодействието им с колагена). Простациклин се синтезира главно от съдовия ендотел; най-голямото му количество се съдържа в интимата на съдовете. Простациклинът също циркулира в кръвта. Основното му действие е, че стимулира простациклиновите рецептори и свързаната с тях аденилатциклаза и повишава съдържанието на cAMP в тромбоцитите и съдовата стена (съдържанието на вътреклетъчен Са2 + намалява).

В допълнение към простациклина, агрегацията се намалява от простагландини Е1 и D, азотен оксид (NO), хепарин, AMP, аденозин, антагонисти на серотонин и др..

За практически цели средствата, които предотвратяват агрегацията на тромбоцитите, са от голямо значение. Те действат в следните направления:

I. Инхибиране на активността на тромбоксановата система

1. Намален синтез на тромбоксан

и. Инхибитори на циклооксигеназа (ацетилсалицилова киселина)

б. Инхибитори на тромбоксан синтетазата (дазоксибен)

2. Блок на тромбоксанови рецептори1

3. Вещества със смесено действие (1b + 2; ридогрел)

II. Повишена активност на простациклиновата система

1. Лекарства, които стимулират простациклиновите рецептори (епопростенол)

III. Лекарства, които инхибират свързването на фибриноген с тромбоцитни гликопротеинови рецептори (GP IIb / IIIa)

1 Получени са редица блокери на рецепторите на тромбоксан и се изследват (далтробан).

1. Антагонисти на гликопротеинови рецептори (абциксимаб, тирофибан)

2. Средства, които блокират пуриновите рецептори на тромбоцитите и предотвратяват стимулиращия ефект на ADP върху тях (гликопротеиновите рецептори не се активират) (тиклопидин, клопидогрел)

IV. Средства с различни видове действие (дипиридамол, антуран).

Антикоагуланти. Класификация. Механизъм на действие.Фармакологични характеристики. Характеристики на употреба при деца. Странични ефекти. Фармакологични антикоагулантни антагонисти

Антикоагулантите могат да повлияят на различни етапи на кръвосъсирването. Според посоката на действие те принадлежат към 2 основни групи.

1. Директни антикоагуланти (вещества, които влияят на факторите на коагулация директно в кръвта)

Хепарин Фраксипарин Еноксапарин Лепирудин

2. Непреки антикоагуланти (вещества, които инхибират синтеза на фактори на коагулацията на кръвта - протромбин и др. - в черния дроб)

Неодикумарин Синкумар Варфарин Фенилин

Антикоагулантите с директно действие включват хепарин, естествен антикоагулант, произвеждан от мастоцитите в тялото. Хепаринът се счита за кофактор на антитромбин III. В кръвната плазма той активира последната, ускорявайки антикоагулантния си ефект. Това неутрализира редица фактори, които активират коагулацията на кръвта. Преходът на протромбин към тромбин е нарушен. В допълнение, тромбинът се инхибира.

При високи дози хепаринът инхибира агрегацията на тромбоцитите.

Хепаринът се инактивира в черния дроб от ензима хепариназа.

Хепаринът също се произвежда за външна употреба при флебит, тромбофлебит, варикозни язви на крайниците, подкожни хематоми.

В допълнение към основния антикоагулант ефект, хепаринът има способността да понижава кръвните липиди. Смята се, че това се дължи на освобождаването на липопротеин липаза от тъканите. Последният хидролизира триглицеридите на липопротеините, сорбирани върху ендотела с освобождаването на свободни мастни киселини, които навлизат в тъканите.

Хепарини с ниско молекулно тегло - фраксипарин. Те имат изразена антитромбоцитна и антикоагулантна активност. Намаляването на кръвосъсирването под влияние на хепарини с ниско молекулно тегло се дължи на факта, че те увеличават инхибиторния ефект на антитромбин III върху фактор Xa. Последното е необходимо за превръщането на протромбина в тромбин. За разлика от хепарина, неговите аналози с ниско молекулно тегло не инхибират тромбина. Поради факта, че тези лекарства се свързват малко с плазмените протеини, тяхната бионаличност е по-висока от тази на хепарина. Те се отделят от тялото бавно. По-дълготраен от хепарина.

Тази група лекарства включва и еноксапарин.

Антагонистът на хепарин и нискомолекулни хепарини е протамин сулфат.

Хирудин, лепирудин. Хирудин инактивира тромбина; ефектът му не зависи от антитромбина III.

Натриевият хидроцитрат също може да бъде посочен като директни антикоагуланти. Механизмът на антикоагулантното му действие е да свързва калциеви йони (образува се калциев цитрат), които са необходими за превръщането на протромбина в тромбин. Използван от натриев хидроцитрат за стабилизиране на кръвта по време на консервирането.

Индиректните антикоагуланти включват 2 химически групи вещества:

а) производни на 4-хидроксикумарин - неодикумарин, синкумар, варфарин;

б) производно на индадион - фенилин.

Производни на 4-хидроксикумарин и индандион инхибират витамин К епоксид редуктаза и предотвратяват редукцията на К-епоксид до активната форма на витамин К, който блокира синтеза на фактори II, VII, IX, X. По този начин те инхибират витамин К-зависим синтез на протромбин в черния дроб и също проконвертин и редица други фактори (съдържанието на тези фактори в кръвта намалява). За разлика от хепарина, косвените антикоагуланти са ефективни само в цял организъм; in vitro те не влияят на съсирването на кръвта. Голямото предимство на тази група антикоагуланти е тяхната активност, когато се прилага ентерално..

Странични ефекти 4-хидроксикумарините и индадионовите производни са подобни. По-често това е кървене, кръвоизлив, диспептични разстройства, депресия на чернодробната функция, алергични реакции. Косвен антагонист на антикоагуланти е витамин КR.

Един от най-широко използваните косвени антикоагуланти е варфарин.. Сериозен страничен ефект - кървене, което възниква на фона на съществуваща патология или с предозиране на лекарството. Възможни нарушения на чернодробната функция, диспептични разстройства, левкопения, алергични реакции, рядко некроза на кожата и др. Трябва също да се има предвид, че варфаринът преминава през плацентата и е тератогенен.

Използват се антикоагуланти за профилактика и лечение на тромбоза и емболия (с тромбофлебит, тромбоемболия, инфаркт на миокарда, стенокардия, ревматична болест на сърцето). Ако трябва бързо да намалите кръвосъсирването, се прилагат хепарини. За по-продължително лечение е препоръчително да се предписват индиректни антикоагуланти. Често първо се прилагат хепарини и в същото време се дават индиректни антикоагуланти. Имайки в предвид

Антикоагулантите са противопоказани с хематурия, язва на стомаха и дванадесетопръстника, язвен колит, уролитиаза с тенденция към хематурия, по време на бременност. Индиректните антикоагуланти трябва да се използват с повишено внимание при чернодробни заболявания..

Хемостатични агенти с локално и системно действие. Класификация. Механизъм на действие. Фармакологични характеристики на лекарствата. Показания за употреба при деца. Странични ефекти.