Списък на антикоагуланти, механизъм на действие на лекарствата, противопоказания и странични ефекти

От статията ще научите за преките и косвените антикоагуланти: видове, механизъм на действие, показания и противопоказания за приемане на лекарства, странични ефекти, необходимостта от мониторинг за предотвратяване на усложнения.

Описание на групата, механизъм на действие

Антикоагулантите са група разредители на кръвта, влияят на коагулационната система, променят нейните реологични свойства, улесняват движението на кръвни клетки и плазма през кръвоносната система. Лекарствата нямат алтернатива, следователно, въпреки риска от неконтролирано кървене, те се използват широко в медицинската практика..

В своето действие антикоагулантите приличат на антитромбоцитни средства, но те имат по-мощен ефект, поради което те никога не се използват без строгия надзор на лекар. Разликата между лекарствата от двете групи се крие в точката на прилагане на тяхното действие..

  • намаляване на струпването на тромбоцитите;
  • увеличаване на пропускливостта на съдовата стена;
  • насърчават развитието на колатерали, заобикаляйки образуващия се кръвен съсирек;
  • работят като спазмолитици поради антагонизъм към адреналина;
  • балансира липидния метаболизъм.

Антитромбоцитни агенти - инактивиращи рецептори на повърхността на тромбоцитите. В процеса на образуване на кръвен съсирек се активират специални медиатори, които клетките на всички тъкани се хвърлят в кръвообращението в случай на увреждане. Тромбоцитите реагират на това, като им изпращат химикали, които насърчават коагулацията. Антитромбоцитните средства инхибират този процес.

Лекарствата, свързани с антикоагуланти, се предписват като превенция или лечение. Проблемите с профилактиката са най-важни за хората, които имат генетично установена или придобита в процеса на живот склонност към образуване на тромби. Всяко съдово нараняване изисква спиране на кървенето, за да се избегне ненормална загуба на кръв. Обикновено проблемът се решава чрез локална съдова тромбоза..

Но ако в тялото съществуват (възникнат) условия за развитие на периферна тромбоза на долните крайници, ситуацията заплашва с отделяне на тромб от стените на кръвоносните съдове по време на нормално ходене, резки движения. За да се предотврати това развитие на събития, се предписват антикоагуланти. Ако това не се направи, полученият кръвен съсирек може да навлезе в белодробните артерии, причинявайки смърт поради PE или хронична белодробна хипертония, която изисква постоянна корекция..

Вторият вариант на тромбозата е венозна обструкция с клапни лезии, което поражда посттромботичен синдром. За лечението на тази патология са необходими и антикоагуланти. Спешното развитие на събитията изисква вливане на директни антикоагуланти (Хепарин, Хирудин).

Хроничните заболявания предполагат назначаването на антитромботични лекарства, които блокират образуването на тромбин в черния дроб: Дикумарин, Варфарин, Пелентан, Фенилин, Синкумар.

Високият вискозитет на кръвта може да причини образуване на тромби в коронарните артерии на фона на атеросклерозата, да предизвика исхемия на миокарда, некроза на кардиоцитите и сърдечен удар. Ето защо на всички пациенти със сърдечно-съдова патология се предписват индиректни антикоагуланти като превенция през целия живот. Спешните ситуации се решават с лекарства с директно действие в отделение за интензивно лечение.

Антикоагулантите се произвеждат под формата на таблетки, мехлеми, разтвори за венозно и интрамускулно приложение.

Директни антикоагуланти

Антикоагулантните лекарства от тази група са създадени главно за разрешаване на спешни ситуации. Под влияние на директни антикоагуланти патологичният процес се спира, кръвните съсиреци се лизират, след което лекарствата се метаболизират и се екскретират от тялото. Ефектът е краткосрочен, но е достатъчен и за появата на обилно кървене с грешна доза от лекарството. Самоназначаването на антикоагуланти е като смърт.

Показания за прием

Директните антикоагуланти се използват с постоянно наблюдение на усложненията при лечението на редица заболявания с високо кръвосъсирване:

  • остра венозна тромбоза: хемороиди, разширени вени, флебит, следоперативни усложнения (трансплантация на клапан, продължително лежане), запушване на долната вена, следродилна тромбоемболия;
  • остра артериална тромбоза: пристъп на стенокардия, AMI (остър инфаркт на миокарда), исхемичен инсулт (остър мозъчно-съдов инцидент), PE, остра сърдечна недостатъчност, париетален тромб в областта на сърцето;
  • остри наранявания на артериите на долните крайници на фона на атеросклероза, възпаление, разкъсване на аневризма;
  • синдром на дисеминирана вътресъдова коагулация на фона: сепсис, шок, травма;
  • автоимунни патологии: лупус еритематозус, ревматоиден артрит, склеродермия, дерматомиозит, ювенилен артрит;
  • всякакви микроциркулаторни нарушения.

Списък на директни антикоагуланти

Тази група лекарства включва класически хепарини с различна степен на молекулно тегло: ниско и средно, както и редица други лекарства, подобни по своя механизъм на действие. Всички те могат да бъдат разделени на две големи групи: за локално приложение и инжекционно приложение..

Местни хепарини

Една от най-популярните основи на класическите външни антикоагуланти е хепаринът. Веществото взаимодейства с плазмените протеини, съдовия ендотел, макрофагите. Лекарствата на базата на хепарин не гарантират напълно защита срещу тромбоза: ако тромб вече се е появил и е разположен върху атеросклеротична плака, тогава хепаринът не може да действа върху него.

Използва се за решаване на проблеми с тромбите локално:

  • Хепаринов мехлем - хепаринът в състава облекчава възпалението, тъканна паста, разтваря стари кръвни съсиреци, предотвратява образуването на нови, други компоненти разширяват кръвоносните съдове, което подобрява усвояването на мехлема, облекчава болката (35 рубли);
  • Venolife - балансира микроциркулацията на кръвта, демонстрира ангиопротективен, флеботонизиращ ефект (400 рубли);
  • Лиотон-гел - намалява тромбиновата активност, агрегацията на тромбоцитите, увеличава бъбречния приток на кръв, има хиполипидемичен ефект (322 рубли);
  • Венитан - антикоагулант с венозащитни свойства (250 рубли);
  • Lavenum е антикоагулантно лекарство с директно действие за външна употреба, включено в групата на хепарините със средно молекулно тегло, има антитромботичен, антиексудативен, умерено противовъзпалителен ефект (180 рубли);
  • Trombless - има противовъзпалителни, антипролиферативни, деконгестантни и аналгетични ефекти (250 рубли);
  • Хепарин-Акрихин - проявява деконгестант, умерен противовъзпалителен ефект, когато се прилага външно, предотвратява образуването на кръвни съсиреци (215 рубли);
  • Хепатромбин - в допълнение към абсорбиращите тромбо свойства, лекарството има регенериращ ефект (120 рубли);
  • Хепатромбин G - наличието на хормонална добавка (преднизон) засилва противовъзпалителния ефект (165 рубли);
  • Хепароид Зентива е представител на антикоагуланти с подчертан локален аналгетичен ефект (175 рубли);
  • Troxevasin - комбинация от венотоничен, флебопротективен и антикоагулант (170 рубли)
  • Troxerutin Vramed - флавоноид с Р-витаминна активност, ангиопротектор (38 рубли).

Интравенозни и подкожни хепарини

Механизмът на действие на лекарствата е комбинация от инхибиране на факторите на коагулация в кръвната плазма и тъканите. От една страна, антикоагуланти блокират тромбин, който инхибира образуването на фибрин. От друга страна, те намаляват активността на факторите на коагулация на кръвната плазма и каликреин.

Хепарините унищожават фибрина и инхибират адхезията на тромбоцитите. Инжектирани във вена или подкожно, те не са взаимозаменяеми (невъзможно е да промените лекарствата по време на курса). Разграничете хепарините с ниско и средно молекулно тегло.

Нискомолекулните лекарства имат малък ефект върху тромбина, инхибирайки X-фактора на системата за коагулация на кръвта, което подобрява тяхната поносимост. Лекарствата имат висока бионаличност, антитромботично действие и напълно спират всички фактори на патологично кръвосъсирване. Преките антикоагуланти с ниско молекулно тегло имат свой списък на най-ефективните лекарства:

  • Fraxiparin (Nadroparin калций) - 380 рубли / спринцовка;
  • Гемапаксан (Еноксапарин натрий) - 1000 рубли / 6 броя;
  • Clexan, Anfibra, Enixum (Enoxaparin натрий) - 350 рубли / спринцовка;
  • Fragmin (Далтепарин натрий) - 1300 рубли / 10 броя от 2500 IU или 1800/10 броя от 5000 IU;
  • Clevarin (Reviparin натрий) - 198 рубли / спринцовка;
  • Тропарин (натриев хепарин) - 237 рубли / спринцовка;
  • Wessel Douai F - 2 834 рубли.

Хепарините със средно молекулно тегло включват: Хепарин, Хепарин Фереин (Кибернин) - 500 рубли за 5 ампули. Механизмът на действие е подобен на този на класическите хепарини с ниско молекулно тегло.

За тромбоза (тромбоемболия) е по-добре да използвате Clevarin, Troparin. Тромболитичните усложнения (AMI, PE, нестабилна ангина пекторис, дълбока венозна тромбоза) се лекуват с Fraxiparin, Fragmin, Clexan. За профилактика на тромбозата по време на хемодиализа използвайте Fraxiparin, Fragmin.

Тромбинови инхибитори - хирудини

Препаратите Хирудин, представители на директни антикоагуланти, имат хепариноподобен ефект поради включването на протеин от слюнката на лекарствена пиявица, която блокира тромбина, напълно го елиминира, инхибира образуването на фибрин.

Хирудините са предпочитани за пациенти със сърдечни заболявания поради продължителното им действие. Произвеждат се чрез инжектиране и в таблетки, но пероралните антикоагуланти от тази подгрупа са напълно нови лекарства, следователно, малко е проучено, няма дългосрочни резултати от наблюдения. Необходимо е да се приемат антикоагуланти с хирудин само по препоръка на лекар и под строг лабораторен контрол..

Списъкът на антикоагуланти на базата на хирудин непрекъснато се разширява, но основата е съставена от няколко лекарства:

  • Piyavit - 1090 рубли;
  • Фондапаринукс (Arikstra) - 1200 рубли;
  • Argatroban (Argatra, Novastan) - 30 027 рубли;
  • Ривароксабан - 1000 рубли;
  • Лепирудин (Refludan, Bivalirudin, Angiox) - 118 402 рубли;
  • Мелагатран (Exanta, Ksimelagatran) - 464 рубли;
  • Dabigatran (Pradaksa, Etexilat) - 1667 рубли;

Новият антикоагулант, Ximelagatran, насърчи лекарите за предотвратяване на инсулти, но се оказа токсичен за черния дроб при продължителна употреба. Варфарин (индиректен антикоагулант) все още е фаворитът в тази област.

Друг директен антикоагулант - натриев хидроцитарт се използва изключително за запазване на кръвта и нейните компоненти.

Противопоказания

Преди да вземете антикоагуланти, е необходим пълен клиничен и лабораторен преглед, консултация с лекар с подробен анализ на инструкциите, приложени към лекарствата. Директните антикоагуланти имат общи противопоказания:

  • всяко кървене;
  • признаци на аневризма;
  • YABZH, ерозивни процеси в червата;
  • портална хипертония;
  • тромбоцитопения;
  • кръвни заболявания;
  • злокачествени новообразувания;
  • Хронична бъбречна недостатъчност;
  • високо кръвно налягане;
  • алкохолизъм;
  • всички проблеми, свързани със системата за коагулация на кръвта;
  • хеморагичен инсулт;
  • индивидуална непоносимост към лекарства;
  • наскоро прехвърлени хирургични интервенции;
  • бременност.

Странични ефекти

Има няколко странични ефекта на директните антикоагуланти, но следните са най-честите:

  • вътрешно кървене;
  • хематоми;
  • диспепсия;
  • мигрена;
  • бледност на кожата;
  • силно замайване с главоболие;
  • алергични обриви;
  • примеси на кръв в урината, изпражнения, повръщане;
  • продължителни кръвотечения от носа;
  • подбиване на венците;
  • промяна в менструацията при жените (продължителност, изобилие).

Непреки антикоагуланти

Лекарствата от тази група включват лекарства, механизмът на действие, който е свързан с антагонизма на витамин К. Косвените антикоагуланти намаляват синтеза на протеини С и S, които участват в системата за коагулация на кръвта или инхибират образуването на протромбин и фактори на кръвосъсирването в черния дроб. Има три основни типа косвени антикоагуланти: монокумарини, дикумарини, индандиони (в момента не се използва в медицината поради висока токсичност и много странични ефекти).

Целта на предписването на косвени лекарства е дългосрочната терапия на заболявания или предотвратяването на възможни тромбози и тромбоемболизми, поради което такива лекарства се произвеждат, главно в таблетки или капсули. В този случай косвените антикоагуланти са удобни за домашна употреба..

Показания за назначаване

Непреките антикоагуланти се препоръчват при следните състояния:

  • CHF;
  • по време на рехабилитационния период след хирургични интервенции на съдовете и сърцето;
  • като основа за лечението на повтарящ се миокарден инфаркт;
  • PE - белодробна емболия;
  • предсърдно мъждене;
  • аневризма на лявата камера;
  • тромбофлебит;
  • облитериращ ендартерит, тромбоангиит.

Списък на непреки лекарства

Тази група лекарства е насочена главно към продължителна терапия на патологичния процес, свързан с нарушения в кръвосъсирването..

Засилват ефекта на антикоагуланта - Аспирин и други НСПВС, Хепарин, Дипиридамол, Симвастатин и отслабват - Холестирамин, витамин К, лаксативи, Парацетамол.

Списък на непреки антикоагуланти:

  • Syncumar (Acenocoumarol) - таблетки с кумулативен ефект, перфектно се абсорбира, пикът на действие - в ден, след анулирането на протромбин се връща към нормалното си за 2-4 дни (460 рубли);
  • Неодикумарин (Пелентан, Тромбарин, Дикумарил) е лекарство за спешна таблетка, ефектът се появява 2-3 часа след приложението, но достига максимум в периода 12-30 часа и продължава още два дни след отказ от лекарството, използва се самостоятелно или в допълнение към терапията с хепарин (480 рубли);
  • Fenindion (Finilin) ​​- кумулативни таблетки с максимален ефект за ден (72 рубли);
  • Пелентан - блокира витамин К-редуктаза и нарушава чернодробната биосинтеза на факторите на коагулация на кръвта (823 рубли).

Противопоказания

Непреки антикоагуланти, като всички лекарства, имат ограничения за предписването им:

  • диатеза с хеморагичен синдром;
  • хеморагичен инсулт;
  • хемофилия;
  • висока пропускливост на съдовата стена, включително с наследствен характер;
  • туморен растеж;
  • ерозивни и язвени патологични процеси в храносмилателната система;
  • тежка чернодробна и бъбречна недостатъчност;
  • перикардит от всякакъв генезис;
  • инфаркт на фона на хипертонична криза;
  • месечно;
  • възраст над 80 години;
  • бременност със заплаха от спонтанен аборт;
  • кърмене;
  • анамнеза за маточно кървене;
  • големи фиброми.

Странични ефекти

Непреки антикоагуланти могат да имат странични ефекти:

  • кървене от всяка локализация, до вентрикулите на мозъка;
  • цироза;
  • анафилаксия;
  • некроза на крайниците на фона на тромбозата (кумулативният ефект изисква използването на директни антикоагуланти);
  • синдром на пурпурен пръст (отлагане на холестерол във вените);
  • тератогенен ефект;
  • спонтанни аборти във всеки етап от бременността.

Мониторинг на приема на антикоагуланти

В случай на назначаване на косвени антикоагуланти е необходимо постоянно наблюдение на параметрите на кръвосъсирването чрез системата INR (международно нормализирано съотношение). Това е контрол и осигуряване на качеството на терапията. Подобно наблюдение позволява навременното коригиране на дозата или прекратяване на лекарството и помага да се оцени рискът от усложнения. INR е производно на протромбиновото време, по време на което се извършва коагулация на биологична течност.

Всъщност INR е съотношението на протромбиновото време на конкретен пациент със стандартната скорост на съсирване на кръвта. Индикаторът INR варира от 0,85 до 1,25 единици. Лечението с косвени коагуланти (главно Варфарин) включва постигане на стабилно ниво от 2-3 единици.

  • първи път - преди започване на терапия;
  • вторият - на втория или петия ден;
  • трето (окончателно) - на 10 ден.

По-нататъшното наблюдение се извършва веднъж месечно (ако е необходимо: веднъж на две седмици). Ако дозата на косвения антикоагулант е малка (по-малко от 2), добавям една таблетка седмично, докато се достигне нормалното ниво. При висок INR (повече от 3) дозата също се намалява по същия начин. Ако INR е над 6, индиректният коагулант се анулира. Мониторингът е задължителен, тъй като съществува висок риск от спонтанно, неконтролирано кървене с фатален изход.

Съвременни антикоагулантни лекарства
(Лекция)

Съвременни антикоагуланти (лекция)

Благовестова А.П., Дуюнова Е.В., Ерметов В.К.

Самарски държавен медицински университет

Медицински съвет в Толиати. 2017, № 5-6

резюме

Статията предоставя общ преглед на антикоагуланти, използвани в съвременната медицина, представя класификацията, механизмите на действие, показанията, противопоказанията за употреба и режимите на дозиране.

Ключови думи: антикоагуланти, антагонисти на витамин К, хепарини с ниско молекулно тегло, варфарин

Антикоагулантите - лекарства, които блокират реакциите на плазмената хемостаза - в момента са много широко използвани в клиничната медицина. Съвременната класификация, предложена през 2013 г. от работната група по тромбоза на Европейското кардиологично дружество [1], основно подразделя всички антикоагуланти по пътя на приложение в човешкото тяло - парентерално или за орално приложение. Освен това, според механизма на действие, косвените и директните антикоагуланти се разпределят във всяка от тези групи. Лекарствата, които нямат пряк ефект върху факторите на коагулацията на кръвта, но са антитромбинови кофактори или блокери на витамин К, са косвени антикоагуланти. Лекарствата, които имат способността директно да блокират активните центрове IIa или Xa на факторите на коагулация (F) и не се нуждаят от допълнителни вещества за осъществяване на антитромботичното действие, са директни антикоагуланти. Механизмите на действие на представители на всяка от изброените групи лекарства ще бъдат разгледани подробно по-долу..

По този начин съвременната класификация на антикоагуланти е следната:

  1. Парентерално:
    1. Косвени (NFG, NMG, fondaparinux).
    2. Директен:
      1. F II блокери (хирудин, бивалирудин, аргатробан);
      2. Блокери F X (Отамиксабан).
  2. Орална:
    1. Косвени (антагонисти на витамин К).
    2. Директен:
      1. F II блокери (дабигатран етексилат);
      2. F X блокери (апиксабан, ривароксабан, едоксабан).

В Руската федерация понастоящем най-широко се използват парентерални косвени и орални (както индиректни, така и директни) антикоагуланти..

Парентерални косвени антикоагуланти

През 1916 г. J.M. Lean изолира антикоагулантно вещество от черния дроб на кучетата, което първоначално се използва като лабораторен реагент за предотвратяване на кръвосъсирването. Впоследствие този антикоагулант е наречен хепарин (на гръцки хепар - черен дроб). C. Best (1930) разработва метод за извличане на хепарин от белите дробове на едър рогат добитък, L. Roden (1935) окончателно установява своята структура.

Първото клинично изпитване на хепарин е проведено от Masson (1924) с доброволец, като е получило значително удължаване на времето за съсирване на кръвта. Въпреки това, като лекарство за предотвратяване на тромбоза, хепаринът се използва широко само по време на Втората световна война. През 1949 г. в института Choay (Франция) на базата на хепарин е разработено антитромботично лекарство, наречено калципарин, високата концентрация на който дава възможност да се инжектира подкожно (s.c.). Независимо от това в продължение на много години хепаринът се предписва интравенозно и едва в началото на 70-те години проучванията, проведени от персонала на Института Чоей, доказват ефективността на лекарството в малки дози при голям брой пациенти в следоперативния период..

Нефракционираният хепарин (UFH) е гликозаминогликан, който се намира в почти всички тъкани и органи на тялото и се състои от смес от полизахаридни фракции с молекулно тегло, вариращи от 3000 до 30 000 Da. Основното свойство на UFH е "директният" антикоагулант ефект върху системата за коагулация на кръвта, който се състои в усилване на инхибиторния ефект на антитромбина (AT) върху F II, F IXa, F Xa, F XIa и F XIIa. Активността на AT в присъствието на UFH нараства 1000-100000 пъти. Основата на антикоагулантния ефект е образуването на тройни комплекси: [F IIa: AT: UFH] и [F Xa: AT: UFH]. Проявяването на антикоагулантната активност на UFH е възможно само при достатъчно ниво на АТ. В случай на намаляване на концентрацията на последния в кръвта, прилагането на UFH е безполезно без компенсация за загубата на AT.

UFH във високи дози инхибира агрегацията на тромбоцитите. В допълнение, UFH участва в много метаболитни процеси, като влияе върху метаболизма на въглехидратите, протеините и мазнините. UFH има вазодилатиращ ефект, подобрява микроциркулацията, има хипогликемичен и локален противовъзпалителен ефект. Косвено инхибира реакцията антиген-антитела и има антиалергични свойства. UFH е в състояние да регулира ангиогенезата и пролиферацията на ендотелни клетки [2].

За медицинска употреба хепаринът се предлага под формата на натриеви и калциеви соли. Активността на лекарството се изразява в единици на действие. Предлага се разтвор на хепарин за инжектиране с активност от 5000, 10 000 и 20 000 IU в 1 ml. UFH действа бързо, но е краткотраен. UFH се метаболизира главно от черния дроб, но около 20% се отделя от бъбреците. При доза от 100 U / kg T1/2 е един час, при по-високи дози съдържанието му намалява нелинейно. Тежестта на ефекта зависи от начина на приложение на лекарството. Когато се прилага чрез инфузия, ефектът се развива незабавно и се поддържа непрекъснато на необходимото ниво. Когато въвеждането е спряно или скоростта му намалява, ефектът на UFH бързо избледнява. При болусна интравенозна инжекция ефектът на лекарството продължава 4-5 часа, а след подкожно инжектиране ефектът се развива за 40-60 минути и продължава 8-12 часа..

Когато се използват терапевтични дози на лекарството, антикоагулантният ефект на UFH се следи с помощта на активираното частично тромбиново време (APTT), което се препоръчва да се увеличи с 1,5-2,5 пъти в сравнение с нормалната плазма. Определянето на aPTT трябва да се извършва на всеки 6 часа с корекция на скоростта на приложение на хепарин, докато две последващи измервания не достигнат целевите стойности и състоянието на пациента е стабилно. След това APTT се определя веднъж на всеки 12-24 часа. За да се оцени ефективността на терапията, е възможно да се определи нивото на D-димера [3].

В условията на масивна хепаринизация по време на операции с изкуствена циркулация или интервенции върху коронарните артерии, използването на високи дози UFH се основава на стандартни протоколи, които отчитат телесното тегло на пациента и вида на операцията. В такива ситуации мониторингът на действието на UFH се осъществява с помощта на активираното време на съсирване (ABC) [3, 4].

Най-сериозните усложнения на UFH са кървенето и индуцираната от хепарин тромбоцитопения. Основните причини за кървене могат да бъдат имунизираната тромбоцитопения, както и рискови фактори, дължащи се на съпътстващи заболявания (чернодробни, бъбречни заболявания, инвазивни интервенции, септични състояния, травми).

В 1-5% от случаите при използване на UFH се развива индуцирана от хепарин тромбоцитопения (HIT), която се проявява в 4-6 дни от лечението с хепарин и се усложнява от ребаунд тромбоза в 30% от случаите. Има два вида тромбоцитопения, индуцирана от хепарин:

Тип I - развива се при пациенти, които преди това са получавали UFH. GIT-1 се среща в 5-6% от случаите на лечение с UFH, характеризиращо се с безсимптомно протичане, ранно намаляване на броя на тромбоцитите до 100 109 / L. Препаратите с хепарин не са противопоказани при този вид тромбоцитопения, обаче се препоръчва по-внимателно по-нататъшно проследяване на динамиката на броя на тромбоцитите в кръвта..

Тип II - развива се при пациенти, които преди това не са получавали UFH. HIT-2 се причинява от производството на автоантитела към комплекса [UFH: тромбоцитен фактор 4] и обикновено се появява след 6-14 дни лечение, докато дозата на UFH може да бъде минимална, като например при промиване на венозни катетри с хепарин. GIT-2 се характеризира с ясно изразен и стабилен спад на броя на тромбоцитите в кръвта (с 30% или повече от първоначалния) и се проявява чрез коагулопатия с висок риск от развитие както на кървене, така и на тромбоемболични усложнения. Ако се появи GIT-2, продължаването на лечението с хепарин във всичките му форми е противопоказано. Ако е необходимо продължаване на антитромботичната терапия, тогава се предписват антикоагуланти, които не образуват комплекс с фактор на тромбоцитите 4 (пентазахариди, гликозаминогликани, хирудин производни, пептидни антитромбини). Рискът от развитие на HIT-2 значително се увеличава, ако пациентът има фоново имунно заболяване (антифосфолипиден синдром (APS), системен лупус еритематозус, периартерит нодоза и др.).

Хепарините с ниско молекулно тегло (LMWH) са фрагменти от UFH, получени чрез химична или ензимна деполимеризация със средно молекулно тегло от 4000 до 800 000 далтона. През 1976 г. В. Какар [5] установява, че намаляването на молекулното тегло на хепарина води до намаляване на способността му да инхибира тромбина. Именно тромбиновата блокада е основната причина за развитието на кървене по време на терапия с хепарин. В същото време намалението на молекулното тегло не засяга основния механизъм на антикоагулантното действие на хепарина - способността да блокира F Xa. Патент за хепарин с ниско молекулно тегло (надропаринов калций) е получен от института Choay през 1978 г., успешното му клинично одобрение е извършено от В. Kakkar през 1982 г., а от 1985 г. производството на това лекарство с търговското наименование Fraxiparin е разрешено. В момента са известни около десет лекарства от този клас.

Намаляването на молекулното тегло на LMWH спомага за подобряване на техните фармакокинетични характеристики: LMWH имат по-голяма бионаличност и бързо усвояване от депото в сравнение с UFH, по-дълъг Т0.5, екскретира се от тялото главно чрез бъбреците. В същото време LMWH има по-малък ефект върху тромбоцитите, което е придружено от намаляване на честотата на хеморагичните усложнения. Лекарствата от тази група имат по-удобен начин на приложение (два пъти на ден, Fraxiparin Forte - веднъж на ден); при употребата им няма нужда от лабораторно наблюдение. Недостатъкът на LMW е високата им цена. Трябва обаче да се помни, че различните представители на LMWH се различават по физикохимични, биологични и фармакокинетични характеристики, тоест не са взаимозаменяеми. Всеки представител на LMWH има собствен спектър от антитромботично действие, показания за клинична употреба. Следователно е необходимо да се спазва специфичния метод на приложение, препоръчан за всяко лекарство..

LMWH s / c се инжектират в областта на корема извън ръба на ректусния мускул под пъпа. Интравенозното приложение е допустимо, но такава техника се използва рядко - ако се изисква спешен антитромботичен ефект. Интрамускулното приложение на LMWH е забранено.

Терапията с LMWH се следи от тяхната способност да блокират F Xa - анти-Xa плазмена активност съгласно Международния стандарт за хепарини с ниско молекулно тегло. В същото време е важно да се спазва времето за получаване на пробата - 3-4 часа след инжектирането за профилактични дози с еднократно приложение и в средата между две инжекции с двойно терапевтично приложение. Изследването на анти-Xa активността трябва да се извърши в рамките на 1-2 часа от момента на вземане на кръвта. Изследването на анти-Xa активността обаче не е достъпно за повечето лаборатории поради високата цена на изследването, поради което терапевтичните дози на LMWH обикновено се използват в съответствие с теглото на пациента въз основа на препоръките на производителя.

Мониторингът на нивото на тромбоцитите в кръвта е задължителен при използване на каквито и да е хепарини и се извършва преди началото на приложението на лекарството, а след това - веднъж на всеки 3-5 дни. Ефектът от употребата на LMWH се оценява чрез облекчаване на признаците на тромбинемия (D-димер) [4, 6].

Фондапаринукс (търговско наименование - "Arixtra", производител - GlaxoSmithKline) по химична структура принадлежи към групата на синтетичните пентазахариди, чийто механизъм на действие е да инхибира активността на F Xa. Свързвайки се с AT, пентазахаридите приблизително 300 пъти увеличават неутрализацията на F Xa, което прекъсва веригата на реакциите на коагулация на кръвта и следователно предотвратява образуването на тромби. За разлика от хепарините, пентазахаридите не се конюгират с други протеини, включително фактор 4 на тромбоцитите и следователно не са в състояние да провокират HIT. Пентазахаридите също не инактивират тромбина.

Fondaparinux се препоръчва за употреба за:

  • предотвратяване на венозни тромбоемболични усложнения при пациенти, подложени на големи ортопедични операции на долните крайници;
  • предотвратяване на венозни тромбоемболични усложнения при пациенти, подложени на коремна операция при наличие на рискови фактори за тромбоемболични усложнения;
  • предотвратяване на венозни тромбоемболични усложнения при нехирургични пациенти с рискови фактори за такива усложнения поради ограничена подвижност в острия период на заболяването;
  • лечение на тромбоза на дълбоки вени;
  • лечение на белодробна емболия;
  • лечение на остър коронарен синдром;
  • лечение на остра симптоматична тромбоза на повърхностните вени на долните крайници без съпътстваща тромбоза на дълбоките вени.

Лекарството се предлага в спринцовки от 0,5 ml, съдържащи 2,5 mg фондапаринукс. При тази доза лекарството не влияе върху параметрите на коагулограмата и не изисква лабораторен контрол. След приложението на SC фондапаринукс се абсорбира бързо и напълно, максималната плазмена концентрация се достига 2 часа след прилагането, T1/2 е около 17-20 часа. Лекарството се екскретира чрез бъбреците..

Курсът на лечение обикновено продължава 5-9 дни.

Лекарството трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с повишен риск от кървене. Едновременната употреба с други лекарства, които причиняват хипокоагулация (фибринолитици, блокери на рецептори IIb-IIIa, UFH, LMWH) не се препоръчва. Когато се комбинират с ASA, тиенопиридините, НСПВС трябва да се внимава и да се извърши подходящ контрол.

Парентерални директни антикоагуланти

Механизмът на действие на директните антикоагуланти, както беше споменато по-горе, се състои в целенасочената блокада на активните центрове на факторите на коагулация на кръвта (IIa или Xa), което води до неутрализиране на техните коагулационни свойства и до развитие на състояние на хипокоагулация.

Директни тромбинови инхибитори (F IIa). Прототипът на тези лекарства беше родният хирудин. За медицински цели пиявиците (Hirudo medicalis) са били използвани в Древна Гърция, но антикоагулантният ефект на слюнката им е описан за първи път от J. Haycraft през 1884 година. През 1955 г. F.Markwardt успява да изолира вещество, наречено "хирудин" в чист вид, а през 80-те години на XX век, след определяне на химическата му структура, става възможно индустриализирането на това лекарство в култура с дрожди чрез рекомбинантния метод на ДНК. По-нататъшни изследвания, базирани на изучаването на структурата на хирудин, доведоха до появата на семейство хирудин-подобни пептиди (хируген и гирулин). Бяха синтезирани производни на аргатробан и бораргинин.

Директните антикоагуланти действат директно върху активен тромбин и по този начин инхибират индуциран от тромбин трансфер на фибриноген към фибрин. Те инактивират както свързания с фибрин, така и свободно разтворен тромбин. Тъй като те не се свързват с плазмените протеини, антикоагулантният им ефект е добре предвидим и няма риск от индуцирана от хепарин тромбоцитопения. Известни са следните лекарства от тази група - бивалирудин, хирудин, аргатробан. Бивалирудин (Angiox®, производител - лекарствена компания UK Ltd) понастоящем е регистриран в Руската федерация.

Въпреки това, противно на очакванията, представителите на този клас лекарства не влияят значително на резултатите от терапията и прогнозата при пациенти с остри коронарни синдроми в сравнение с хепарин. Значително намаляване на честотата на нежеланите резултати по време на терапията с директни тромбинови инхибитори се наблюдава само в ранната фаза и практически не се разпростира до периода след прекратяване на приема на лекарството. В същото време високата цена на директните тромбинови инхибитори значително ограничава използването им в клиниката..

Директни инхибитори на F X. Otamixaban е експериментален директен селективен инхибитор на фактор на кръвосъсирване Xa с бързо начало / край на действие под формата на инжекции. Фаза III TAO проучване сравнява ефикасността на отамиксабан с UFH +/- GP IIb / IIIa инхибитор за намаляване на риска от смърт или нов сърдечен удар при пациенти със ST-ACS. Според най-новите данни обаче клиничните изпитвания на отамиксабан са прекъснати поради неговата неефективност - по време на клиничните изпитвания се оказа, че той няма значително предимство пред традиционната терапия [7].

По този начин, директните антикоагуланти за парентерално приложение досега не са намерили широко приложение в клиничната практика..

Орални непреки антикоагуланти

Антагонисти на витамин К - лекарства от тази група инхибират синтеза на фактори на коагулацията на кръвта, без да се намесва директно в процеса на коагулация. Ето защо те също се наричат ​​косвени антикоагуланти. Според механизма на действие те са антагонисти на витамин К (AVK), активната форма на който участва в крайните етапи на синтеза на фактори на коагулация на кръвта II, VII, IX и X, както и естествени антикоагуланти на протеин С и S (PrC, PrS). AVK блокират ензима витамин К-редуктаза, който намалява окислената форма на витамин К до активната му форма (фиг. 1). Нарушаването на активирането на витамин К се придружава от синтеза на неактивни форми на витамин К-зависими фактори на коагулация на кръвта, способността на които да коагулира реакциите е значително намалена (протеини, индуцирани в отсъствие на витамин К). Развива се състояние на хипокоагулация, което предотвратява образуването на тромбин, образуването на фибринов съсирек и съответно развитието и прогресирането на образуването на тромби.

Фиг. 1
Механизмът на действие на косвените антикоагуланти е трансформация, активиране, инхибиране (Вавилова Т. В., 2005 г., модифицирана

Скоростта на намаляване на активността на факторите на коагулация на кръвта под влияние на AVK не е еднаква. Активността на F VII, T спада първо1/2 което в плазмата е 4-6 часа; след това - F IX и F X, T1/2 което е равно на 48 часа; последният намалява активността на F II - приблизително 3-4 дни след началото на приема на лекарството. Възстановяването на нивото на факторите след премахването на AVK става в същия ред: F VII бързо се нормализира, по-късно F IX и F X и само след няколко дни F II. Сега е установено, че за да се получи изразен антитромботичен ефект, е от първостепенно значение да се намали съдържанието на F II в плазмата. Ето защо, при прехвърляне на пациент с UFH или LMWH на терапия с VKA, е важно да се предписват последните 4-5 дни преди прекратяване на хепарина. В противен случай има период от време, през който пациентът остава без ефекта на антикоагуланти, което е придружено от увеличаване на образуването на тромби.

Когато предписвате VKA, трябва да се помни, че още в началния етап на лечение се развива силно изразено понижение на активността на естествените антикоагуланти - PrS и неговия кофактор PrS. След това идва стабилизирането на тяхната активност и дори частичното възстановяване на нивото му, докато депресията на факторите на коагулация на кръвта продължава. Изхождайки от това, трябва да се въздържате от предписване на VKA за тромбофилия, причинена от дефицит на тези антикоагуланти, както и за дисеминирана интраваскуларна коагулация, когато PrS активността понякога е намалена до много ниско ниво [8].

Основното предимство на лекарствата от тази група пред директните антикоагуланти е наличието на таблетни форми, което прави дългосрочната употреба на AVK удобна. Тяхното предимство е липсата на необходимост от взаимодействие с антитела за проявяване на хипокоагулант ефект, следователно използването на VKA е възможно на фона на недостиг на антитела..

Понастоящем в световната практика и в Русия най-широко използваното лекарство от групата на монокумарините е варфарин (Кумадин). През 2001 г. наркотикът е регистриран в Русия от Nikomed. Форма за освобождаване - пластмасови флакони, всеки от които съдържа 50 или 100 таблетки Варфарин Никомед 2,5 mg.

VKA се използват, когато се изисква продължителна (понякога през целия живот) и продължителна антикоагулантна профилактика и терапия при наличие на висок риск от тромбоза и системна тромбоемболия, включително кардиогенни. Употребата на тези лекарства обаче изисква редовен мониторинг на показателите за протромбиново време (PT), спазване на определени хранителни правила, повишено внимание при наличие на съпътстващи заболявания и тяхното лечение..

Успехът на използването на AVK зависи от адекватността на дозата на лекарството и компетентната организация на лабораторен контрол върху нивото на хипокоагулация. Преди да се предпише AVK, е необходимо да се оцени противопоказанията за употребата му да се идентифицират фактори, влияещи на колебанията в антикоагулантния ефект и прогнозната продължителност на терапията; да се изследва пълна кръвна картина (включително броя на тромбоцитите), общ анализ на урината, PT, aPTT, функционалното състояние на черния дроб (билирубин, активност на трансаминазата) и бъбреците (урея, креатинин).

Периодът на индукция (подбор) на поддържаща доза е най-важният и труден. Лабораторното изпитване се извършва въз основа на резултатите от PV, изразени в единици от международното нормализирано съотношение (INR). Колкото по-висока е стойността на INR, толкова по-голяма е степента на хипокоагулация. Степента на хипокоагулация, която трябва да се следва при използване на VKA, зависи от клиничната ситуация. Най-често препоръчваният терапевтичен диапазон е 2,0 до 3,0. Терапията започва със стандартната доза на лекарството, посочена от производителя. Първоначалната доза обаче може да бъде намалена, ако пациентът има предпоставки за недостиг на витамин К (стомашно-чревни заболявания, недохранване), както и при лица над 65 години, местни жители на Азия (особено Китай), с нарушена функция на черния дроб и бъбреците, артериална хипертония, задръстващо сърце неуспех, с телесно тегло 65 години;

  • анамнеза за кървене с различна локализация;
  • артериална хипертония;
  • мозъчно-съдови заболявания;
  • бъбречно и чернодробно увреждане;
  • алкохолизъм;
  • комбинирана употреба с ацетилсалицилова киселина (≥100 mg / ден), хепарин, инхибитори на рецепторите на тромбоцитите.
  • Ако кървенето се появи по време на терапията с варфарин, е необходимо да се оцени тежестта му, показанията на INR и да се изясни схемата на приемане на лекарството и други лекарства. Развитото кървене може да бъде спряно чрез въвеждането на прясно замразена плазма или употребата на препарати с витамин К1 (не Vicasol!). Трудността при спиране на кървенето в такава ситуация се състои във факта, че витамин К1 не се произвежда или регистрира в Русия. Понастоящем се предлага лекарството "Protromplex 600", съдържащо факторите на протромбиновия комплекс (II, VII, IX, X) и антикоагуланти (PrC и AT) в точни дози.

    Поддържащата доза варфарин и стабилността на ефекта на хипокоагулацията зависят от редица вродени и придобити фактори:

    • Характеристики на храненето и диетата. Витамин К влиза в тялото с храната, така че консумирането на храни с високо съдържание на него може значително да отслаби антикоагулантния ефект на варфарин. Най-голямото количество витамин К се намира в листните зеленчуци, растителните масла и маргарин (Приложение 6), поради което преобладаването на растителни храни в диетата (при вегетарианците, със специални диети и добавки) може да отслаби ефекта на варфарин. Като се има предвид значителното съдържание на витамин К в зеленчуците и увеличаването на тяхната консумация през лятото и есента, изглежда целесъобразно да се въведат такива понятия като "зимни" и "летни" дози варфарин. В по-голямата част от случаите през лятно-есенния период е необходимо увеличаване на дозата на лекарството, за да се компенсира увеличения прием на витамин К с растителна храна.
    • Съпътстваща соматична патология. При заболявания, придружени от значително увреждане на чернодробния паренхим и хипербилирубинемия, VKA се измества от комплекса с кръвни протеини, което увеличава тяхната наличност за хепатоцити и засилва антикоагулантния ефект. Наблюдава се повишаване на чувствителността към VKA при нарушена абсорбция на витамин К (резекция на тънките черва, нарушено образуване и навлизане на жлъчка в червата, дисбиоза, обилна диария). Заболяванията, придружени от повишен метаболизъм (тиреотоксикоза, треска), също са придружени от повишаване на чувствителността към VKA. Комбинираният ход на основното заболяване и артериалната хипертония, сърдечна недостатъчност, нарушена бъбречна функция допринася за развитието на хеморагични усложнения по време на приема на VKA.

    Намалената чувствителност към варфарин се отбелязва при микседема, хроничен алкохолизъм, APS.

    • Възраст. Пациентите в напреднала възраст са рискова група за развитие на кървене, затова VKA трябва да се предписва с повишено внимание..
    • Прием на други лекарства. Употребата на определени лекарства едновременно с варфарин може да доведе до натрупване или отслабване на антикоагулантния му ефект. Повечето от антибиотиците, които инхибират нормалната чревна микрофлора, и лекарствата, които намаляват функцията на тромбоцитите, играят най-голяма роля за повишаване на чувствителността към варфарин.
    • Редовността на приема на лекарството. При лечение с варфарин е задължително да го приемате редовно - всеки ден по едно и също време, което осигурява минимални колебания в концентрацията на лекарството в организма и води до стабилен хипокоагулант ефект. Причините за нарушаването на режима на дозиране на варфарин могат да бъдат забравяне или психични разстройства на пациента, водещи до пропуснат прием на лекарството или, обратно, до неговия многократен прием. В такива ситуации методът "пликове" може да бъде ефективен, когато пациентът поставя дневната доза варфарин в пакети предварително и я подписва в деня от седмицата и месеца. Трябва също да се препоръча на всички пациенти да водят дневник, където ежедневно се записва информация за приетата доза от лекарството, промени в благосъстоянието, стойности на INR, прояви на кървене и употребата на други лекарства..
    • Адекватността на лабораторния мониторинг за хипокоагулантния ефект на варфарин се състои в спазването на правилата за събиране и транспортиране на кръв за хемостазиологично изследване, в използването на тромбопластини за определяне на INR, стандартизирани според международния индекс на чувствителност (MIC). По време на мониторинга е необходимо да се вземат предвид и някои особености (ефектът от дизайна и чувствителността на коагулометрите върху резултата от INR, качеството на контролната нормална плазма, възможността за надценяване на INR при пациенти с APS, недостатъчна надеждност на INR показателя при пациенти с чернодробна патология).

    По този начин употребата на лекарства от групата на ВКА изисква образование на пациента и постоянен контакт с него, внимателно идентифициране на рискови фактори за развитие на кървене и редовно лабораторно наблюдение на нивото на хипокоагулация. За да се оптимизира използването на AVK в национален мащаб, изглежда целесъобразно да се организира производството на витамин К1 или да се закупи последният от производителите.

    Орални директни антикоагуланти

    Преди няколко години, благодарение на иновативните разработки на водещите световни фармацевтични компании, в арсенала на лекарите се появиха директни антикоагуланти за орално приложение. Тези лекарства селективно инхибират само един фактор на коагулация - или F IIa (тромбин), или F Xa. Възможността за тяхното използване в широката клинична практика е пробив в съвременната медицина, тъй като за първи път от много десетилетия се появи реална алтернатива на варфарин [9]. В същото време директните перорални антикоагуланти (POAC) имат редица предимства пред антагонистите на витамин К: не се нуждаят от рутинен лабораторен контрол и диета и демонстрират ограничен брой взаимодействия с други лекарства [10]. В резултат на това POAC все по-често се използват в медицинската практика [11, 12, 13]. В допълнение, тези лекарства, за разлика от хепарините и фондапаринукс, не е необходимо да образуват комплекс с антитромбин за антикоагулантния си ефект. В допълнение, тези лекарства, за разлика от хепарините, не се свързват с фактор 4 на тромбоцитите, не са антигени и не причиняват имунна тромбоцитопения [10].

    В Руската федерация понастоящем за употреба са регистрирани следните POAC - апиксабан, дабигатран етексилат и ривароксабан. Тези лекарства се използват в следните клинични ситуации [14, 15, 16, 17]:

    • предотвратяване на венозна тромбоемболия (ВТЕ) при пациенти, подложени на големи ортопедични операции;
    • лечение на дълбока венозна тромбоза (DVT) и белодробна емболия (PE) и предотвратяване на тяхното повторение;
    • предотвратяване на инсулт и системен тромбоемболизъм (STE) при пациенти с предсърдно мъждене (ПМ) от неклапирален произход;
    • само за ривароксабан - предотвратяване на смърт поради сърдечно-съдови причини и инфаркт на миокарда при пациенти след остър коронарен синдром (ACS), протичащ с повишаване на кардиоспецифичните биомаркери, в комбинирана терапия с ацетилсалицилова киселина или с ацетилсалицилова киселина и тиенопиридини - клопидогрел или.

    Въпреки това, практикуващите трябва ясно да разберат, че горните лекарства са коренно различни един от друг:

    • първо, това са уникални молекули, всяка от които има свой механизъм на действие върху системата за коагулация на кръвта;
    • второ, всяко лекарство има определени характеристики на фармакокинетиката и фармакодинамиката, които трябва да се вземат предвид при предписването на пациенти, на първо място, при наличие на коморбиден произход [18, 19];
    • трето, тези лекарствени продукти, когато се използват в една и съща клинична ситуация, имат различен режим на дозиране (Таблица 1).

    маса 1
    Дозов режим на POAC в зависимост от клиничната ситуация

    F IIa блокерът - дабигатран етексилат (търговско наименование - "Pradaxa ®", производител - Boehringer Ingelheim International) е пролекарство, което след поглъщане бързо се трансформира от серумната естераза в дабигатран, директен инхибитор на F II (тромбин). Фармакокинетичният профил на дабигатран в кръвната плазма на здрави доброволци се характеризира с бързо повишаване на плазмената концентрация с максимална концентрация (Смакс) в рамките на 0,5-2 часа. След достигане на Смакс плазмените концентрации на дабигатран намаляват биекспоненциално, крайна точка Т1/2 средната стойност е около 14-17 часа при млади хора и 12-14 часа при възрастни хора. Освен това, Т1/2 не зависи от дозата. Храната не влияе върху бионаличността на дабигатран етексилат. Бионаличността на дабигатран е 6,5%. При предписването на това лекарство е много важно да се вземе предвид състоянието на бъбреците на пациента, тъй като дабигатран се отделя главно от бъбреците (80% от приетата доза), а натрупването му в организма увеличава риска от кървене.

    Блокери F Xa

    Rivaroxaban (търговско наименование - Xarelto ®, производител - Bayer Pharma AG) е силно селективен директен F Xa инхибитор с висока бионаличност. Лекарството се характеризира с предсказуем дозозависим ефект и бързо начало на действие: Cмакс постигнати 2-4 часа след приема на 10 mg от лекарството. Когато се приема перорално, приблизително 2/3 от предписаната доза ривароксабан се метаболизира и впоследствие се екскретира в равни части с урината и изпражненията. Останалата трета от дозата се екскретира чрез директна бъбречна екскреция в непроменена форма, главно поради активната бъбречна секреция. Дозата на лекарството не се променя в зависимост от пола и възрастта на пациента. При пациенти с ПМ, с понижение на клирънса на креатинин под 50 ml / min / 1,73 m2, дозата на ривароксабан намалява и е 15 mg / 1 път / ден.

    Apixaban (търговско наименование - "Eliquis ®", производител - Bristol-Myers Squibb Company). Лекарството обратимо и селективно блокира активния център F X. Апиксабан няма директен директен ефект върху агрегацията на тромбоцитите, но индиректно инхибира индуцираната от тромбина агрегация. Абсолютната бионаличност на апиксабан достига 50%, когато се използва в дози до 10 mg. След перорално приложение апиксабан се абсорбира бързо от стомашно-чревния тракт, Смакс в кръвта се достига в рамките на 3-4 часа. Приемът на храна няма ефект върху стойностите на Смакс apixaban. Приблизително 25% от приетата доза се екскретира като метаболити. Основният път на елиминиране е през червата. Бъбречната екскреция на апиксабан е приблизително 27% от общия му клирънс, T1/2 - около 12 часа. Бъбречно увреждане, възраст (≥80 години) и тегло на пациента (≤60 кг) са фактори, които налагат намаляване на дозата при пациенти с АФ.

    заключение

    По този начин, на настоящия етап от развитието на медицината, на практика е на разположение редица антикоагуланти, блокиращи процесите на образуване на тромби. Когато ги използвате, на първо място е необходимо да се спазват съществуващите показания и противопоказания за тяхната употреба, както и да се ориентирате в характеристиките на фармакодинамиката и фармакокинетиката на всяко от тези лекарства. Освен това е изключително важно да се идентифицират индивидуалните характеристики на пациента (възраст, тегло, наследственост, лична история, съпътстваща патология), което позволява използването на тези лекарства не само ефективно, но и безопасно.