Прадакса (Дабигатран)

Има противопоказания. Консултирайте се с Вашия лекар.

В момента аналозите (генеричните) на лекарството НЕ СА ПРОДАЖБИ!

Членове от същия клас: Xarelto, Eliquis.

Препарати, съдържащи Dabigatran etexilate (ATC код B01AE07):

Чести форми на освобождаване
имеОсвободете формуляраПакет., БрЦена, стр
Pradaxa, Германия, Boehringer Ingelheimкапсули 75мгдесет600-770
тридесет1.530-2.120
601.700-1.930
капсули 110мгдесет600-760
тридесет1.540-2.060
602.680-3.770
1807.590-9.140
капсули 150мгтридесет1.470-2.045
602.700-3.760
1807.520-9.400

Търговски имена в чужбина (в чужбина) - Pradax, Prazaxa.

Отговорите на автора на сайта на типични въпроси:

След исхемичен инсулт, който е по-добре да вземете - Xarelto или Pradaxa?

И двете лекарства могат да се използват за предотвратяване на исхемичен инсулт при предсърдно мъждене (предсърдно мъждене) само в случай на НЕВЕРВАЛНА форма на заболяването (тоест без изразени ревматични клапни лезии или без изкуствена сърдечна клапа). Според мен Xarelto има някои предимства на разумна цена.

Първо, Xarelto 20mg се прилага веднъж на ден, обикновено сутрин. Той е просто по-удобен и позволява, ако е необходимо, леки хирургични интервенции (например изваждане на зъб), просто пропуснете да вземете едно хапче сутрин, извадете зъб и вземете пропуснатото хапче вечер..

В допълнение, изглежда, Xarelto има по-малко вредно въздействие върху стомашно-чревния тракт..

Pradaxa (Dabigatran) за предсърдно мъждене (предсърдно мъждене):

(Цитат от Ръководството на Европейското кардиологично дружество на ESC за предсърдно мъждене 2010, преведено от автора на сайта.)

Клауза 4.1.2.5: Изследване на нови вещества

Няколко нови антикоагулантни лекарства, разработени за предотвратяване на инсулт при ПМ, са представени в два класа: перорални директни тромбинови инхибитори (напр. Дабигатран етексилат и AZD0837) и инхибитори на фактор на съсирване Xa (ривароксабан, апиксабан, едоксабан, бетриксабан и др., YM150 и др..).

В рандомизирано проучване Рандомизирана оценка на дългосрочната антикоагулантна терапия с дабигатран етексилат (RE-LY) дабигатран в доза 110 mg два пъти дневно не е по-нисък от VKA (антагонисти на витамин К) при предотвратяване на инсулт и системна емболия с по-ниска честота на кървене и дабигатран при доза от 150 mg два пъти дневно показва по-ниска честота на инсулт и системна емболия със сходна честота на голямо кървене в сравнение с VKA (антагонисти на витамин К).

Pradaksa (Dabigatran) - официални инструкции за употреба. Лекарството с рецепта, информацията е предназначена само за медицински специалисти!

Клинична и фармакологична група:

Антикоагулант. Директен тромбинов инхибитор

фармакологичен ефект

Антикоагулант. Директен тромбинов инхибитор. Дабигатран етексилат е пролекарство с ниско молекулно тегло без фармакологична активност. След перорално приложение, той се абсорбира бързо и чрез хидролиза, катализирана от естеразите, се превръща в дабигатран.

Дабигатран е активен, конкурентен, обратим директен тромбинов инхибитор и действа главно в плазмата.

Тъй като тромбинът (серин протеаза) превръща фибриногена във фибрин по време на коагулационната каскада, инхибирането на неговата активност предотвратява образуването на тромби. Дабигатран инхибира свободния тромбин, фибрин-свързващия тромбин и индуцираната от тромбина агрегация на тромбоцитите.

Проучвания in vivo и ex vivo върху животни, използващи различни модели на тромбоза, демонстрират антитромботичната ефикасност и антикоагулантната активност на дабигатран след i.v. употреба и дабигатран етексилат след перорално приложение.

Установена е тясна зависимост между плазмената концентрация на дабигатран и тежестта на антикоагулантния ефект. Dabigatran удължава активираното частично тромбопластиново време (APTT).

Фармакокинетика

След приема на лекарството фармакокинетичният профил на дабигатран в кръвната плазма на здрави доброволци се характеризира с бързо повишаване на плазмената концентрация, достигащо Cmax в рамките на 0,5-2 часа.

След достигане на Cmax, плазмените концентрации на дабигатран намаляват двуекспоненциално, крайният Т1 / 2 е средно около 14-17 часа при млади хора и 12-14 часа при възрастни хора. T1 / 2 не зависи от дозата. Cmax и AUC варират пропорционално на дозата. Храната не влияе на бионаличността на дабигатран етексилат, обаче, Tmax се забавя с 2 часа.

Абсолютната бионаличност на дабигатран е около 6,5%.

В проучване, изследващо абсорбцията на дабигатран етексилат 1-3 часа след операцията, е доказана по-бавна абсорбция в сравнение със здрави доброволци. Беше плавно увеличение на AUC без появата на Cmax в плазмата. Cmax се наблюдава 6 часа след прилагането или 7-9 часа след операцията. Трябва да се отбележи, че фактори като анестезия, стомашно-чревна пареза и операция могат да играят роля за забавяне на абсорбцията, независимо от лекарствената форма на лекарството. В друго проучване е показано, че бавната абсорбция или забавената абсорбция обикновено се наблюдава само в деня на операцията. В следващите дни дабигатран се абсорбира бързо с достигане на Cmax 2 часа след прилагане.

Установена е ниска способност (34-35%) за свързване на дабигатран с протеини от човешка плазма, независимо от концентрацията на лекарството. Vd на дабигатран е 60-70 l и надвишава обема на общата вода в тялото, което показва умерено разпределение на дабигатран в тъканите.

Метаболизъм и екскреция

След перорално приложение на дабигатран, етексилатът бързо и напълно се превръща в дабигатран, който е активната форма в плазмата. Основният метаболитен път на дабигатран етексилат е хидролизата, катализирана от естеразите, докато той се превръща в активен метаболит дабигатран.

Когато дабигатран се конюгира, се образуват 4 изомера на фармакологично активни ацилглукурониди: 1-0, 2-О, 3-О, 4-О, всеки от които е по-малко от 10% от общото съдържание на плазмено дабигатран. Следи от други метаболити, открити само при високочувствителни аналитични методи.

Метаболизмът и екскрецията на дабигатран са изследвани при здрави доброволци (мъже) след еднократно интравенозно приложение на радиоактивно белязан дабигатран. Лекарството се екскретира главно през бъбреците (85%) в непроменен вид. Фекалната екскреция е около 6% от приложената доза. В рамките на 168 часа след прилагане на лекарството, елиминирането на общата радиоактивност е 88-94% от приложената доза..

Фармакокинетика в специални клинични ситуации

При доброволци с умерено бъбречно увреждане (CC 30-50 ml / min) AUC стойността на дабигатран след перорално приложение е била 2,7 пъти по-висока от тази при изследваните с нормална бъбречна функция. При тежка бъбречна недостатъчност (CC 10-30 ml / min) AUC на дабигатран и T1 / 2 се повишава съответно 6 и 2 пъти, в сравнение с пациенти без бъбречна недостатъчност..

В сравнение с младите хора при пациенти в напреднала възраст стойността на AUC и Cmax се увеличава съответно с 40-60% и 25%. При популационни проучвания на фармакокинетиката с участието на пациенти в напреднала възраст под 88 години е установено, че при многократни дози дабигатран съдържанието му в организма също се увеличава. Наблюдаваните промени корелират с свързаното с възрастта намаляване на клирънса на креатинина.

При 12 пациенти с умерено увреждане на чернодробната функция (клас В по скалата на Child-Pugh) не са наблюдавани промени в съдържанието на дабигатран в сравнение с контрола.

В популационните фармакокинетични проучвания фармакокинетичните параметри се оценяват при пациенти с тегло от 48 до 120 kg. Телесното тегло има малък ефект върху плазмения клирънс на дабигатран. Съдържанието му в тялото е било по-високо при пациенти с ниско телесно тегло. При пациенти с телесно тегло над 120 кг се отбелязва намаление на ефективността на лекарството с около 20%, а с телесно тегло 48 кг, увеличение с около 25% в сравнение с пациенти със средно телесно тегло.

В клинични проучвания на 3 фази не са установени разлики в ефикасността и безопасността на Pradax® при мъже и жени. При жените ефектът от лекарството е бил с 40-50% по-висок, отколкото при мъжете, обаче, не се налага промяна на дозата..

При сравнително проучване на фармакокинетиката на дабигатран при европейци и японци след еднократно и многократно приложение на лекарството не са открити клинично значими промени в изследваните етнически групи. Не са провеждани фармакокинетични проучвания при чернокожи.

Показания за употребата на лекарството PRADAXA®

  • предотвратяване на венозна тромбоемболия при пациенти след ортопедична операция.

Дозов режим

Лекарството се прилага перорално.

За възрастни за профилактика на венозна тромбоемболия (VT) при пациенти след ортопедична операция, препоръчителната доза е 220 mg на ден веднъж (2 кап. 110 mg всеки).

При пациенти с умерено бъбречно увреждане рискът от кървене се увеличава, препоръчителната доза е 150 mg на ден веднъж (2 кап. 75 mg всеки).

За профилактика на VT след артропластика на коляното, лечението трябва да започне 1-4 часа след приключване на операцията с доза от 110 mg, последвано от увеличаване на дозата до 220 mg на ден веднъж за следващите 10 дни. Ако не се постигне хемостаза, лечението трябва да се забави. Ако лечението не е започнало в деня на операцията, терапията трябва да започне с доза от 220 mg веднъж дневно.

За профилактика на VT след артропластика на тазобедрената става лечението трябва да започне 1-4 часа след приключване на операцията с доза 110 mg, последвано от увеличаване на дозата до 220 mg на ден веднъж за следващите 28-35 дни. Ако не се постигне хемостаза, лечението трябва да се забави. Ако лечението не е започнало в деня на операцията, терапията трябва да започне с доза от 220 mg веднъж дневно.

Пациенти със силно нарушена чернодробна функция (клас В и С по скалата на Чайлд-Пху) или с чернодробни заболявания, които биха могли да повлияят на преживяемостта или с повече от 2-кратно увеличение на UHN на чернодробните ензими, бяха изключени от клиничните проучвания. В тази връзка употребата на Pradaxa при тази категория пациенти не се препоръчва..

След IV приложение 85% дабигатран се екскретира през бъбреците. При пациенти с умерено бъбречно увреждане (CC 30-50 ml / min) съществува висок риск от кървене. При такива пациенти дозата трябва да бъде намалена до 150 mg на ден..

Клирънсът на креатинина се определя по формулата на Cockcroft:

CC (ml / min) = (140-годишна възраст) X телесно тегло (kg) / 72 x серумен креатинин (mg / dL)

За жени 0.85 x CC стойност за мъже.

Няма данни за употребата на лекарството при пациенти със силно нарушена бъбречна функция (CC по-малко от 30 ml / min). Не се препоръчва употребата на Pradaxa® при тази категория пациенти.

Дабигатран се екскретира по време на диализа. Клинични изследвания не са провеждани при тези пациенти..

Опитът с пациенти в напреднала възраст над 75 години е ограничен. Препоръчителната доза е 150 mg веднъж дневно. При провеждане на фармакокинетични проучвания при пациенти в напреднала възраст, които имат намаляване на бъбречната функция с възрастта, е установено увеличение на съдържанието на лекарството в организма. Дозата на лекарството трябва да се изчислява по същия начин, както при пациенти с нарушена бъбречна функция..

Преходът от лечение с дабигатран етексилат към парентерално приложение на антикоагуланти трябва да се извърши 24 часа след последната доза Pradaxa..

Преминаване от парентерално приложение на антикоагуланти към Pradaxa: няма данни, следователно не се препоръчва да се започне терапия с Pradaxa преди планираното прилагане на следващата доза парентерален антикоагулант.

Условия за употреба на лекарството

1. Извадете капсулите от блистера, отлепете фолиото.

2.Не изцеждайте капсули през фолио.

3. Отстранете фолиото, така че да е удобно да извадите капсулите.

Капсулите трябва да се приемат с вода, да се приемат с храна или на празен стомах.

Страничен ефект

В контролирани проучвания някои пациенти са приемали лекарството по 150-220 mg на ден, някои - по-малко от 150 mg на ден, други - повече от 220 mg на ден.

Възможно е кървене от всяка локализация. Обширното кървене е рядкост. Развитието на нежеланите реакции беше подобно на реакциите в случай на употреба на еноксапарин натрий.

От хематопоетичната система: анемия, тромбоцитопения.

От страна на системата за коагулация на кръвта: хематом, кървящи рани, кървене от носа, стомашно-чревно кървене, ректално кървене, хемороидално кървене, кожен хеморагичен синдром, хемартроза, хематурия.

От храносмилателната система: чернодробна дисфункция, повишена активност на чернодробните трансаминази, хипербилирубинемия.

От страна на лабораторните параметри: намаляване на нивото на хемоглобина и хематокрита

Локални реакции: кървене от мястото на инжектиране, кървене от мястото на поставяне на катетъра.

Усложнения, свързани с процедури и хирургични интервенции: кърваво освобождаване от раната, хематом след процедури, кървене след процедури, постоперативна анемия, посттравматичен хематом, кърваво освобождаване след процедури, кървене от мястото на разреза, дренаж след процедурата, дренаж на раната.

Честотата на наблюдаваните нежелани реакции при приема на дабигатран етексилат не надхвърля честотния диапазон на нежеланите реакции, развиващи се при употреба на еноксапарин натрий.

Противопоказания за употребата на PRADAXA®

  • тежка бъбречна недостатъчност (CC по-малко от 30 ml / min);
  • хеморагични разстройства, хеморагична диатеза, спонтанно или фармакологично предизвикано разстройство на хемостазата;
  • активно клинично значимо кървене;
  • чернодробна дисфункция и чернодробни заболявания, които могат да повлияят на оцеляването;
  • едновременно приложение на хинидин;
  • увреждане на органа в резултат на клинично значимо кървене, включително хеморагичен инсулт през предходните 6 месеца преди започване на терапия;
  • възраст под 18 години;
  • известна свръхчувствителност към дабигатран или дабигатран етексилат или към някое от помощните вещества.

Приложение на лекарството PRADAXA® по време на бременност и кърмене

При експериментални проучвания върху животни е установена репродуктивна токсичност. Клинични данни за употребата на дабигатран етексилат по време на бременност не са налични. Потенциалният риск за хората не е известен.

Жените в репродуктивна възраст трябва да избягват бременността, когато се лекуват с Pradaxa. При бременност употребата на дабигатран етексилат не се препоръчва, освен ако очакваната полза не надвишава потенциалния риск.

Ако се използва дабигатран етексилат, кърменето трябва да се прекрати. Няма клинични данни за употребата на лекарството по време на кърмене..

Приложение за нарушения на чернодробната функция

Пациенти със силно нарушена чернодробна функция (клас В и С по скалата на Child-Pugh) или с чернодробни заболявания, които биха могли да повлияят на преживяемостта или с повече от 2-кратно увеличение на LHN на чернодробните ензими, бяха изключени от клиничните проучвания. В тази връзка употребата на Pradaxa при тези пациенти не се препоръчва..

Приложение за нарушена бъбречна функция

След венозно приложение 85% дабигатран се екскретира през бъбреците.Пациентите с умерено бъбречно увреждане (CC 30-50 ml / min) имат висок риск от кървене. При такива пациенти дозата трябва да бъде намалена до 150 mg на ден..

Клирънсът на креатинина се определя по формулата на Cockcroft:

CC (ml / min) = (140-годишна възраст) X телесно тегло (kg) / 72 x серумен креатинин (mg / dL)

За жени 0.85 x CC стойност за мъже.

Няма данни за употребата на лекарството при пациенти със силно нарушена бъбречна функция (CC по-малко от 30 ml / min). Не се препоръчва употребата на Pradaxa® при тази категория пациенти.

Дабигатран се екскретира по време на диализа. Клинични изследвания не са провеждани при тези пациенти..

специални инструкции

Нефракциониран хепарин може да се използва за запазване на функцията на централния венозен или артериален катетър.

Не използвайте едновременно с Pradaxa® фракционирани хепарини или негови производни, хепарини с ниско молекулно тегло, натрий фондапаринук, десурудин, тромболитични агенти, антагонисти на GPIIb / IIIa рецептори, клопидогрел, тиклопидин, декстран, сулфинпиразон и антагонисти на витамин К..

Комбинираната употреба на Pradaxa в дози, препоръчани за лечение на дълбока венозна тромбоза и ацетилсалицилова киселина в дози 75-320 mg увеличава риска от кървене. Няма данни за повишен риск от кървене, свързано с дабигатран, когато Pradaxa се приема в препоръчителната доза, при пациенти, получаващи малки дози ацетилсалицилова киселина за предотвратяване на сърдечно-съдови заболявания. Наличната информация обаче е ограничена, поради което при комбинираната употреба на ацетилсалицилова киселина в ниска доза и Pradaxa е необходимо да се следи състоянието на пациентите, за да се диагностицира навреме кървенето.

Трябва да се провежда внимателно наблюдение (за симптоми на кървене или анемия) в случаите, в които може да има повишаване на риска от развитие на хеморагични усложнения:

  • Скорошна биопсия или травма
  • употребата на лекарства, които увеличават риска от развитие на хеморагични усложнения;
  • комбинация от Pradaxa с лекарства, които влияят на процесите на хемостаза или коагулация;
  • бактериален ендокардит.

Предписването на НСПВС за кратко време, когато се използва заедно с Pradaxa с обезболяваща верига след операция, не увеличава риска от кървене. Има ограничени данни за системната употреба на НСПВС с T1 / 2 по-малко от 12 часа в комбинация с Pradaxa, няма данни за повишен риск от кървене.

При провеждане на фармакокинетични изследвания е показано, че при пациенти с намалена бъбречна функция, в т.ч. свързана с възрастта, имаше повишаване на ефективността на лекарството. При пациенти с умерено намалена бъбречна функция (CC 30-50 ml / min) се препоръчва дневната доза да се намали до 150 mg на ден. Pradaxa е противопоказан при пациенти с тежко бъбречно увреждане (КС)

Pradaxa

композиция

Съставът на 1 капсула от лекарството включва: дабигатран етексилат мезилат 172.95 mg (150 mg по отношение на дабигатран етексилат) + допълнителни вещества (винена киселина, диметикон, акациева смола, хипромелоза, талк, хидроксипропил целулоза, калиев хлорид, E407, E171, E132 E110, вода, бутанол, етанол, изопропанол, шеллак, пропилен гликол, E172).

Съществува и лекарствена форма, съдържаща 75 и 110 mg дабигатран етексилат.

Освободете формуляра

Непрозрачни капсули, продълговати. Цветът е кремаво жълт (надпис R150) и син (надпис - символът на компанията). Пелетите вътре в капсулите са бледожълти.

Блистери от 10 капсули, в опаковки от 10, 30, 60 броя (съответно 1,3,6 блистера). Флакони от 60 капсули.

INN: дабигатран етексилат.

фармакологичен ефект

Прадакса лекарство - директен антикоагулант, тромбинов инхибитор.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Активната съставка на таблетката, след превръщането й в дабигатран, инхибира активността на ензима тромбин, който от своя страна е отговорен за процеса на превръщане на фибриноген във фибрин и появата на тромб. Също така дабигатран има способността да намалява активността на вече образувани кръвни съсиреци, свободен тромбин, свързан с фибрин тромбин, последващо агрегация на тромбоцитите не се случва.

Активната съставка ефективно намалява протромбиновия индекс, пряко пропорционално на концентрацията му в кръвната плазма, постигната по време на приложението на лекарството.

Почти веднага след приема на лекарството настъпва реакция на хидролиза, трансформацията на дабигатран етексилат в дабигатран. Бионаличността на дабигатран е около 6%, максималната концентрация на активното вещество ще бъде наблюдавана час или два след прилагане. Независимо от приетата доза, полуживотът е от 11 до 14 часа. При пациенти с бъбречна недостатъчност някои фармакокинетични параметри се променят.

Показания за употреба на Pradaksa

Като правило лекарството се предписва за предотвратяване:

Също индикация за употреба е предсърдно мъждене (за намаляване на смъртността след предсърдно мъждене).

Противопоказания

Pradaxa е противопоказан при:

  • с лекарствена алергия към активно вещество, неговите производни и други компоненти;
  • с нарушения в черния дроб;
  • тежка бъбречна недостатъчност;
  • висока вероятност от кървене поради стомашни язви, злокачествени новообразувания, наранявания на мозъка или гръбначния мозък, съдови аневризми и други патологии;
  • изкуствен клапан в сърцето;
  • когато се комбинира с други антикоагуланти, кетоконазол, циклоспорин, интраконазол.

Странични ефекти

  • тромбоцитопения и анемия, вътречерепно кървене;
  • образуването на хематоми, появата на кървене от различен произход и места, включително от следоперативни рани, нос, стомах и черва;
  • бронхоспазъм, реакции на свръхчувствителност като уртикария, сърбеж и обрив;
  • диария, коремна болка, лошо храносмилане, гадене, дисфагия, нарушена функция на черния дроб;
  • хемартроза, хематурия;
  • кървене, лошо заздравяване, синини и изпускане от рани, дренаж от рани.

Инструкции за употреба на Pradaksa (начин и дозировка)

Дозировката и продължителността на приложение трябва да се предписват от лекар..

Според инструкциите за Pradax, дневната доза е около 100-300 mg. Лекарството се приема два пъти на ден..

Специалистът трябва да коригира дозировката при наличие на бъбречно заболяване, кървене, хора в напреднала възраст и когато лекарството се комбинира с P-гликопротеинови инхибитори.

свръх доза

Рискът от кървене значително се увеличава.

В случай на предозиране трябва да се направи тест за коагулация. Положителен ефект дава хемодиализата, кървенето трябва да се елиминира и мястото на тяхното възникване трябва да се идентифицира. Преливането на кръв обикновено е ефективно.

взаимодействие

Не комбинирайте с лекарства, повлияващи хемостазата, антагонисти на витамин К, P-гликопротеинови инхибитори (верапамил, кетоконазол, кларитромицин, амиодарон, хинидин).

Използвайте с повишено внимание в комбинация с дронедарон, жълт кантарион, карбамазепин и Пантопразол.

Ацетилсалициловата киселина в комбинация с Pradaxa може значително да увеличи риска от кървене.

Условия за продажба

Условия за съхранение

Извън обсега на деца. Температура не по-висока от 25 градуса.

Срок на годност

3 години. След отваряне на бутилката таблетки, те трябва да се използват в рамките на 4 месеца.

Аналози на Прадакса

Практически няма аналози на Pradaxa, като най-близките по отношение на лекарството са варфарин и ксарелто.

Кое е по-добре: Pradaxa или Варфарин?

Варфаринът е най-използваният антагонист на витамин К и има много ограничения. Необходимо е постоянно наблюдение на INR, лекарството не се комбинира с всички храни и лекарства. Не всеки е в състояние да поддържа необходимото ниво на INR, което води до нежелани странични ефекти или до намаляване на ефективността на лекарството. За разлика от варфарин, Pradaxa е лекарство от ново поколение, рискът от кървене в лекарството е по-нисък, има по-малко ограничения за употреба.,

Във всеки случай кое от лекарствата трябва да се използва, Pradaxa или варфарин, трябва да се реши от лекуващия лекар..

Отзиви за Pradaxa

Отзивите за Pradaxa са добри. Лекарите говорят особено ласкателно за лекарството, сравняват лекарството с Варфарин и отбелязват много предимства пред останалите антикоагуланти. Имайки предвид, че това е профилактично средство и отнема много време да го пиете, мнозина се объркват от високата цена на лекарството и някои от страничните ефекти, които възникват..

Прадакса цена (къде да купя)

Цената на Pradaxa 110 mg е около 2700 рубли за 60 броя.

Възможно е да купите Pradax в Москва за 1000 рубли за 10 капсули по 75 mg всяка.

Цена на Pradax 150 mg в рамките на 1400 рубли за 30 броя.

Дабигатран етексилат (INN)

Подробно описание

фармакологичен ефект

Фармакодинамика

Дабигатран етексилат е ниско молекулно тегло, нефармакологичен прекурсор на активната форма на дабигатран. След перорално приложение на дабигатран, етексилатът бързо се абсорбира в стомашно-чревния тракт и чрез хидролиза, катализирана от естерази, се превръща в дабигатран в черния дроб и кръвната плазма. Dabigatran е мощен конкурентоспособен обратим обратен тромбинов инхибитор и основното активно вещество в кръвната плазма. Тъй като тромбинът (серин протеаза) превръща фибриноген във фибрин по време на коагулация, инхибирането на тромбиновата активност предотвратява образуването на тромби. Дабигатран има инхибиращ ефект върху свободния тромбин, тромбин, свързан с фибринов съсирек, и индуцирана от тромбина агрегация на тромбоцитите. В експериментални проучвания на различни модели на тромбоза in vivo и ex vivo, антитромботичният ефект и антикоагулантната активност на дабигатран след интравенозно приложение и дабигатран етексилат след перорално приложение са потвърдени. Установена е пряка зависимост между концентрацията на дабигатран в кръвната плазма и тежестта на антикоагулантния ефект. Dabigatran удължава APTT, екариново време на съсирване (EMT) и време на тромбин (TB).

Предотвратяване на венозна тромбоемболия (ВТЕ) след артропластика на големи стави

Резултатите от клиничните проучвания при пациенти, претърпели ортопедична операция - артропластика на колянните и тазобедрените стави - потвърдиха запазването на параметрите на хемостазата и еквивалентността на използването на 75 или 110 mg дабигатран етексилат 1–4 часа след операцията и последваща поддържаща доза от 150 или 220 mg веднъж дневно за 6-10 дни (за операция на коляното) и 28-35 дни (за тазобедрената става) в сравнение с еноксапарин натрий 40 mg веднъж дневно, който се използва преди и след операцията.

Показва еквивалентността на антитромботичния ефект на дабигатран етексилат при използване на 150 или 220 mg в сравнение с еноксапарин натрий в доза 40 mg на ден при оценка на основната крайна точка, която включва всички случаи на VTE и смъртност от всяка причина.

Предотвратяване на инсулт и системен тромбоемболизъм при пациенти с предсърдно мъждене

При продължителна употреба, средно около 20 месеца, при пациенти с предсърдно мъждене и умерен до висок риск от инсулт или системен тромбоемболизъм, е показано, че дабигатран етексилат в доза 110 mg, предписана 2 пъти на ден, не е по-нисък от варфарин по отношение на ефективността на предотвратяване на инсулт и системна тромбоемболия при пациенти с предсърдно мъждене; също в групата на дабигатран имаше намаляване на риска от вътречерепно кървене и общата честота на кървенето. Използването на по-висока доза (150 mg 2 пъти на ден) значително намалява риска от исхемични и хеморагични инсулти, сърдечно-съдова смъртност, вътречерепно кървене и обща честота на кървене в сравнение с варфарин. По-ниската доза дабигатран е свързана със значително по-нисък риск от голямо кървене в сравнение с варфарин..

Нетният клиничен ефект беше оценен чрез определяне на комбинирана крайна точка, която включваше честотата на инсулт, системен тромбоемболизъм, белодробен тромбоемболизъм, остър миокарден инфаркт, сърдечно-съдова смъртност и голямо кървене..

Годишната честота на тези събития е по-ниска при пациенти, лекувани с дабигатран етексилат, отколкото при пациенти, лекувани с варфарин..

Промените в лабораторните параметри на чернодробната функция при пациенти, лекувани с дабигатран етексилат, са отбелязани със сравнима или по-малка честота в сравнение с пациенти, получаващи варфарин.

Предотвратяване на тромбоемболизъм при пациенти с протезни сърдечни клапи

По време на фаза II клинични проучвания на употребата на дабигатран и варфарин при пациенти, които са претърпели операция за замяна на сърдечна клапа с механична протеза (последните операции и операции, извършени преди повече от 3 месеца), е установено увеличение на честотата на тромбоемболизма и общия брой на кървенето (главно поради леко кървене ) при пациенти, лекувани с дабигатран етексилат. В ранния следоперативен период голямото кървене се характеризира главно с хеморагичен перикарден излив, особено при пациенти, които са получавали дабигатран етексилат в ранния период (на 3-ия ден) след хирургична смяна на сърдечните клапи..

RxList.com

Тромбоемболични усложнения и кървене при пациенти с протезни сърдечни клапи

Безопасността и ефикасността на дабигатран етексилат е оценена в проучването RE-ALIGN, при което пациенти с бикуспидални механични протези (наскоро имплантирани или имплантирани повече от 3 месеца преди записването) са рандомизирани да получават варфарин или дабигатран етексилат в дози 150, 220 или 300 mg два пъти на ден. Изследването RE-ALIGN е прекратено рано поради по-високата честота на тромбоемболизъм (клапанна тромбоза, инсулт, преходна исхемична атака и инфаркт на миокарда) и големи кръвоизливи (главно постоперативен перикарден излив, изискващи интервенция за възстановяване на хемодинамичния баланс) в групите на лечение с дабигатран в сравнение с групата за лечение с варфарин. Тези кръвоизливи и тромбоемболични усложнения са отбелязани както при пациенти, които започнаха да приемат дабигатран етексилат в рамките на три дни след операцията по имплантация на механична клапа, така и при пациенти с имплантирани клапи повече от 3 месеца преди записването. В тази връзка употребата на дабигатран етексилат е противопоказана при пациенти с механични клапни протези (вж. "Противопоказания").

Употребата на дабигатран етексилат за предотвратяване на тромбоемболични усложнения при пациенти с предсърдно мъждене или други форми на сърдечна клапа, включително наличието на биопротеза на сърдечна клапа, не е проучена и не се препоръчва.

Лечение на остра тромбоза на дълбоките вени (DVT) и / или белодробна емболия (PE) и предотвратяване на смърт, причинена от тези заболявания

Резултатите от клиничните изпитвания при пациенти с остър DVT и / или PE, които първоначално са получавали парентерална терапия в продължение на най-малко 5 дни, потвърждават, че дабигатран етексилат 150 mg, прилаган два пъти дневно, е толкова ефективен, колкото варфарин за намаляване честотата на повтарящите се симптоматични ДВТ и / или ПЕ и смъртни случаи поради тези заболявания през 6-месечния период на лечение. Кървенето е значително по-рядко при пациенти, лекувани с дабигатран етексилат, отколкото при пациенти, лекувани с варфарин.

Честотата на инфаркт на миокарда във всички проучвания с VTE във всички терапевтични групи е ниска.

Показатели за чернодробната функция. В проучвания, използващи лекарства за активно сравняване, възможни промени в показателите на чернодробната функция са настъпили при пациенти, получаващи дабигатран етексилат, със сравнима или по-ниска честота, отколкото при пациенти, получаващи варфарин. В плацебо проучването не е имало значителна разлика в промяната на резултатите в чернодробната функция, вероятно от клинично значение между групите дабигатран и плацебо..

Предотвратяване на повтарящи се DVT и / или PE и смъртни случаи, причинени от тези заболявания

Резултатите от клинично проучване при пациенти с повтарящи се DVT и PE, които вече получават антикоагулантна терапия в продължение на 3 до 12 месеца и се нуждаят от нейното продължаване, потвърждават, че лечението с дабигатран етексилат в доза 150 mg два пъти дневно не е по-лошо от терапевтичния ефект на варфарин (p = 0.0135). Кървенето е значително по-рядко при пациенти, лекувани с дабигатран етексилат, отколкото при пациенти, лекувани с варфарин.

В проучване, сравняващо дабигатран етексилат с плацебо при пациенти, които вече получават антагонисти на витамин К в продължение на 6 до 18 месеца, бе установено, че дабигатран е по-добър от плацебо при предотвратяване на повтарящи се симптоматични DVT / PE, включително смърт с неизвестна причина; намалението на риска през периода на лечение е 92% (р 80 мл / мин.

При използване на хемодиализа при пациенти без предсърдно мъждене е установено, че количеството отделяно лекарство е пропорционално на скоростта на кръвния поток. Продължителност на диализата със скорост на потока на диализата 700 ml / min. е 4 h, а скоростта на кръвния поток е 200 ml / min или 350-390 ml / min. Това доведе до отстраняване на съответно 50% и 60% от свободните и общите концентрации на дабигатран. Антикоагулантната активност на дабигатран намалява с намаляване на плазмените концентрации, връзката между ПК и PD не се променя.

Чернодробна дисфункция. При пациенти с умерена чернодробна дисфункция (7-9 точки по скалата на Child-Pugh) не са наблюдавани промени в концентрацията на дабигатран в кръвната плазма в сравнение с пациенти без чернодробна дисфункция.

Телесна маса. В проучвания, базалните концентрации на дабигатран при пациенти с тегло> 100 kg са били приблизително 20% по-ниски, отколкото при пациенти с тегло 50–100 kg. Телесното тегло при повечето (80,8%) пациенти е ≥50–12 месеца при 4936, 4939 и 5193 пациенти,> 24 месеца при 2387, 2405 и 2470 пациенти, със средна експозиция 20,5; 20.3 и 21.3 месеца, общо човек-години 10.242; 10.261 и 10.659.

Прекратяване на употребата на наркотици в проучването RE-LY

Честотата на нежеланите реакции, водещи до прекратяване на лечението, е 21% за тези, които приемат 150 mg дабигатран етексилат и 16% за тези, които получават варфарин. Най-честите нежелани реакции, водещи до спиране на дабигатран етексилат, са кървене и стомашно-чревни инциденти (т.е. диспепсия, гадене, болка в горната част на корема, стомашно-чревно кървене, диария).

Информацията за дозата за дабигатран етексилат 110 mg е ограничена, тъй като тази доза не е одобрена за това показание.

По-долу са дадени данни за честотата на големи кръвоизливи по време на лечението в проучването RE-LY. Голямото кървене се дефинира като кървене, придружено от едно или повече от следните: понижение на нивото на хемоглобина от ≥2 g / dL, трансфузия на ≥2 RBC единици, кръвоизлив в жизненоважна област или фатален. Вътречерепният кръвоизлив включва интрацеребрален (хеморагичен инсулт), субарахноиден и субдурален кръвоизлив.

Потвърдени случаи на големи кръвоизливи при 1 пациент по време на лечението

До името е броят на пациентите, които са имали големи кръвоизливи, докато са приемали дабигатран етексилат в доза от 150 mg; в скоби - честотата на това кървене като процент на 100 човека-години (%) 2; разделена със запетая - подобни данни в групата пациенти, използващи варфарин; освен това - съотношението на опасност от дабигатран етексилат / варфарин (95% CI).

Dabigatran etexilate 150 mg е приложен на 6059 пациенти, варфарин - 5998 пациенти.

Голямо кървене 3: 350 (3,47), 374 (3,58), 0,97 (0,84; 1,12).

Интракраниален кръвоизлив 4: 23 (0,22), 82 (0,77), 0,29 (0,18; 0,46).

- Хеморагичен инсулт 5: 6 (0,06), 40 (0,37), 0,16 (0,07; 0,37).

- Други видове вътречерепни кръвоизливи: 17 (0,17), 46 (0,43), 0,38 (0,22; 0,67).

Стомашно-чревно кървене: 162 (1,59), 111 (1,05), 1,51 (1,19; 1,92).

Фатално кървене 6: 7 (0,07), 16 (0,15), 0,45 (0,19; 1,1).

- Интракраниален кръвоизлив: 3 (0,03), 9 (0,08), 0,35 (0,09; 1,28).

- Екстракраниално кървене 7: 4 (0,04), 7 (0,07), 0,59 (0,17; 2,02).

1 Пациенти по време на лечението или в рамките на 2 дни след прекратяване на изследването. Основните кръвоизливи във всяка подкатегория се броят веднъж на един пациент, но пациентите могат да имат кръвоизливи от няколко подкатегории.

2 Годишна честота на събитие на 100 пациентски години = 100 × брой участници с събитие / човек-години. Лицата-години се определят като общия брой дни, изминали от първия прием на лекарство до деня на събитието, деня на последния прием на лекарство + 2, датата на смъртта (всяка дата, настъпила първа) при всички лекувани пациенти, разделени на 365.25. В случай на повтарящи се събития от същата категория се разглежда първото събитие.

3 Определя се като кървене, придружено от едно или повече от следните: намаляване на нивото на хемоглобина ≥2 g / dL, трансфузия на ≥2 RBC единици, кръвоизлив в жизненоважна област или фатален.

4 Вътречерепният кръвоизлив включва интрацеребрален (хеморагичен инсулт), субарахноиден и субдурален кръвоизлив.

5 Въз основа на анализ, извършен по време на лечението въз основа на безопасността в популацията.

6 Смъртоносно кървене: потвърдено голямо кървене, както е дефинирано по-горе, с фатален изход от изследователя поради кървене.

7 Екстракраниален фатален кръвоизлив: Голямото кървене, както е определено по-горе, и смъртта е докладвана като основна причина за кървене, но без симптоматичен вътречерепен кръвоизлив въз основа на клиничната преценка на изследователя.

По-висока честота на всяко стомашно-чревно кървене се наблюдава при пациенти, лекувани с 150 mg дабигатран етексилат, отколкото при пациенти, лекувани с варфарин (6,6% срещу 4,2%, съответно).

Рискът от голямо кървене е сходен с дабигатран етексилат 150 mg и варфарин във всички базови подгрупи с изключение на възрастта, където е налице тенденция към по-висока честота на големи кръвоизливи с дабигатран етексилат (съотношение на опасност 1.2; 95 % CI: 1 до 1,5) за пациенти ≥75 години.

Стомашно-чревни нежелани реакции

Пациентите, които получават 150 mg дабигатран етексилат, имат по-голяма честота на нежелани реакции на стомашно-чревния тракт (35% срещу 24% от пациентите, които са получавали варфарин). Това обикновено са диспепсия (включително болка в горната част на корема, коремна болка, коремен дискомфорт и епигастрален дискомфорт) и подобни на гастрит симптоми (включително ГЕРБ, езофагит, ерозивен гастрит, стомашно кървене, хеморагичен гастрит, хеморагичен ерозивен гастрит, язва Стомашно-чревния тракт).

Проучването RE-LY съобщава за свръхчувствителност към лекарства (включително уртикария, обрив и сърбеж), алергичен оток, анафилактична реакция и анафилактичен шок при 3.

Dabigatran etexilate 150 mg е приложен на 2553 пациенти, варфарин - 2554 пациенти.

Голямо кървене 1: 37 (1.4), 51 (2), 0.73 (0.48; 1.11).

- Фатално кървене: 1 (0,04), 2 (0,1).

- Кървене в жизненоважна област или орган: 7 (0,3), 15 (0,6).

- Намален Hb ≥2 g / dL или трансфузия ≥2 единици с пълна кръв или еритроцити: 32 (1.3), 38 (1.5).

Голямо кървене в различни области 2

- Вътречерепно: 2 (0,1), 5 (0,2).

- Ретроперитонеална: 2 (0.1), 1 (0.04).

- Вътрестално: 2 (0.1), 4 (0.2).

- Интрамускулно: 2 (0.1), 6 (0.2).

- Стомашно-чревни: 15 (0,6), 14 (0,5).

- Урогенитални: 7 (0,3), 14 (0,5).

- Други: 8 (0,3), 8 (0,3).

Клинично значимо, не-голямо кървене: 101 (4), 170 (6,7), 0,58 (0,46; 0,75).

Всяко кървене: 411 (16.1), 567 (22.7), 0.7 (0.61; 0.79).

Забележка: случай на голямо кървене може да отговаря на повече от един критерий.

1 Пациенти с поне един епизод на голямо кървене.

2 Областта на кървене се оценява от изследователя. Пациентите могат да имат кървене на повече от едно място.

2 Интервал на увереност.

Честотата на всяко стомашно-чревно кървене при пациенти лекувани с 150 mg дабигатран етексилат е 3,1% (2,4% с варфарин).

Проучванията RE-MEDY и RE-SONATE предоставят информация за безопасността на използването на дабигатран етексилат за намаляване на риска от повтарящи се DVT и PE.

Проучването RE-MEDY е активно контролирано проучване (варфарин), при което 1430 пациенти, лекувани преди това с перорална антикоагулантна терапия в продължение на 3–12 месеца, получават дабигатран етексилат в доза от 150 mg два пъти дневно. При пациенти, включени в проучването RE-MEDY, продължителността на комбинираното лечение е до> 3 години, средната експозиция е 473 дни.

Следват данни от проучването RE-MEDY за честотата на кървенето.

До името е броят на пациентите, които са имали кървене, докато са приемали дабигатран етексилат в доза от 150 mg два пъти дневно; в скоби - честотата на това кървене в проценти; разделена със запетая - подобни данни в групата пациенти, използващи варфарин; освен това - съотношението на риска (95% CI) 3.

Dabigatran etexilate 150 mg се приема от 1430 пациенти, варфарин - 1426 пациенти.

Голямо кървене 1: 13 (0,9), 25 (1,8), 0,54 (0,25; 1,16).

- Фатално кървене: 0,1 (0,1).

- Кървене в жизненоважна област или орган: 7 (0,5), 11 (0,8).

- Намален Hb ≥2 g / dL или трансфузия ≥2 единици от пълна кръв или червени кръвни клетки: 7 (0.5), 16 (1.1).

Голямо кървене в различни области 2.

- Вътречерепно: 2 (0,1), 4 (0,3).

- Вътреочно: 4 (0,3), 2 (0,1).

- Ретроперитонеална: 0,1 (0,1).

- Вътрестално: 0,2 (0,1).

- Интрамускулно: 0,4 (0,3).

- Стомашно-чревни: 4 (0,3), 8 (0,6).

- Урогенитални: 1 (0,1), 1 (0,1).

- Други: 2 (0.1), 4 (0.3).

Клинично значимо, не-голямо кървене: 71 (5), 125 (8,8), 0,56 (0,42; 0,75).

Всяко кървене: 278 (19.4), 373 (26.2), 0.71 (0.61; 0.83).

Забележка: случай на голямо кървене може да отговаря на повече от един критерий.

1 Пациенти с поне един епизод на голямо кървене.

2 Областта на кървене се оценява от изследователя. Пациентите могат да имат кървене на повече от едно място.

3 Интервал на увереност.

В проучването RE-MEDY честотата на всяко стомашно-чревно кървене при пациенти, лекувани с 150 mg дабигатран етексилат е 3,1% (срещу 2,2% с варфарин).

RE-SONATE е плацебо-контролирано проучване, при което 684 пациенти са получавали дабигатран етексилат 150 mg два пъти дневно след 6-18 месеца перорална антикоагулантна терапия. При пациенти, включени в проучването RE-SONATE, продължителността на комбинираното лечение е била до 9 месеца, средната експозиция е 165 дни..

Следват данни от проучването RE-SONATE за честотата на кървенето.

До името е броят на пациентите, които, докато са приемали дабигатран етексилат в доза от 150 mg два пъти на ден, са имали кървене, в скоби - честотата на това кървене в проценти, разделени със запетаи - подобни данни в групата на пациентите, които са използвали варфарин, след това - съотношението на риска (95% CI) 3.

Dabigatran etexilate 150 mg е приложен на 684 пациенти, варфарин - 659 пациенти.

Голямо кървене 1: 2 (0,3), 0.

Кървене в жизненоважна област или орган: 0, 0.

Стомашно-чревни: 2 (0,3), 0.

Клинично значимо не-голямо кървене: 34 (5), 13 (2), 2,54 (1,34; 4,82).

Всяко кървене: 72 (10.5), 40 (6.1), 1.77 (1.2; 2.61).

Забележка: случай на голямо кървене може да отговаря на повече от един критерий.

1 Пациенти с поне един епизод на голямо кървене.

2 Областта на кървене се оценява от изследователя. Пациентите могат да имат кървене на повече от едно място.

3 Интервал на увереност.

В проучването RE-SONATE честотата на всяко стомашно-чревно кървене при пациенти лекувани с 150 mg дабигатран етексилат е 0,7% (0,3% спрямо плацебо).

Клинични случаи на инфаркт на миокарда

При активно контролирани проучвания при пациенти с ВТЕ се наблюдава по-висока честота на клинично значим инфаркт на миокарда при пациенти, получаващи дабигатран етексилат [20 (0,66 на 100 пациент-години)], отколкото при пациенти, получаващи варфарин [5 (0,17 на 100 пациентски години)]. В плацебо-контролирано проучване се съобщава подобна честота на фатален и фатален клинично значим инфаркт на миокарда при пациенти, лекувани с дабигатран етексилат [1 (0,32 на 100 пациент-години)] и тези, които са получавали плацебо [1 (0,34 на 100 пациентски години)].

Стомашно-чревни нежелани реакции

В четири основни проучвания пациентите, лекувани с 150 mg дабигатран етексилат, имат подобна честота на гастроинтестинални нежелани реакции (24,7% срещу 22,7% за варфарин). Диспепсия (включително болка в горната част на корема, коремна болка, коремен дискомфорт и епигастрален дискомфорт) се наблюдава при 7,5% от пациентите, приемащи дабигатран етексилат срещу 5,5%, когато приемат варфарин, подобни на гастрит симптоми (включително гастрит, ГЕРБ, езофагит, ерозивен гастрит и кръвоизлив) са наблюдавани при 3% от случаите спрямо съответно 1,7%.

В 4 изходни проучвания са наблюдавани свръхчувствителност към лекарства (включително уртикария, обрив и сърбеж), алергичен оток, анафилактична реакция и анафилактичен шок при 0,1% от пациентите, получаващи дабигатран етексилат.

Предотвратяване на DVT и PE след подмяна на тазобедрената става

5476 пациенти са били включени в две двойно-слепи, рандомизирани, активно контролирани проучвания на дабигатран етексилат (RE-NOVATE и RE-NOVATE II). Демографските характеристики са сходни както между проучванията, така и между групите на лечение в тези проучвания. Приблизително 45,3% от пациентите са били мъже, със средна възраст 63,2 години. Повечето от пациентите са кавказки (96,1%), 3,6% са монголоидни и 0,3% са негроидни със средна стойност на креатинин на Cl от 92 мл / мин..

Кървещите събития в проучванията RE-NOVATE и RE-NOVATE II бяха класифицирани като големи кръвоизливи, ако отговарят на поне един от следните критерии: фатално кървене; симптоматично кървене в жизненоважна област или орган (вътреочно, вътречерепно, интраспинално или ретроперитонеално кървене); кървене, предизвикващо понижение на нивата на Hb от ≥2 g / dL (1,24 mmol / L) или повече; което води до преливане на 2 или повече единици от пълна кръв или червени кръвни клетки; изискващи прекратяване на лечението; reoperative.

Проучването RE-NOVATE за оценка на ефикасността на дабигатран етексилат за профилактика на ДВТ и PE при пациенти, подложени на операция за заместване на тазобедрената става, сравнява дабигатран етексилат в доза 75 mg перорално 1-4 часа след операцията и след това в доза от 150 mg веднъж дневно, дабигатран етексилат в доза 110 mg перорално 1–4 часа след операцията и след това 220 mg веднъж дневно и наноксапарин натрий с подкожно приложение от 40 mg веднъж дневно, започвайки вечер преди операцията. Проучването RE-NOVATE II за оценка на ефикасността на дабигатран етексилат при профилактика на ДВТ и PE при пациенти, подложени на операция за заместване на тазобедрената става, сравнява дабигатран етексилат перорално 110 mg 1-4 часа след операцията и след това 220 mg веднъж дневно с еноксапарин натрий s / c 40 mg веднъж дневно, започвайки вечер преди операцията. В проучванията RE-NOVATE и RE-NOVATE II пациентите получават дабигатран етексилат или еноксапарин натрий за 28–35 дни със средна експозиция от 33 дни.

По-долу са дадени данни, показващи броя на пациентите, които съобщават за кървене в проучванията RE-NOVATE и RE-NOVATE II. До името е броят на пациентите, които са имали кървене, докато са приемали дабигатран етексилат; в скоби - честотата на това кървене в проценти; разделени със запетаи - подобни данни в групата на пациентите, които са употребявали еноксапарин натрий.

Инциденти с кървене в проучването RE-NOVATE

Dabigatran etexilate в доза 220 mg се приема от 1146 пациенти, еноксапарин натрий - 1154 пациенти.

Голямо кървене: 23 (2), 18 (1.6).

Клинично значимо леко кървене: 48 (4.2), 40 (3.5).

Всяко кървене: 141 (12.3), 132 (11.4).

Инциденти с кървене в проучването RE-NOVATE II

Дабигатран етексилат в доза 220 mg е приеман от 1010 пациенти, еноксапарин натрий - 1003 пациенти.

Голямо кървене: 14 (1.4), 9 (0.9).

Клинично значимо незначително кървене: 26 (2.6), 20 (2).

Всяко кървене: 98 (9.7), 83 (8.3).

В две проучвания честотата на големи стомашно-чревни кръвоизливи при пациенти, получаващи дабигатран етексилат и еноксапарин натрий, е една и съща (0,1%), честотата на всяко стомашно-чревно кървене е 1,4%, докато се приема дабигатран етексилат в доза 220 mg и 0, 9% - при използване на наноксапарин натрий.

Стомашно-чревни нежелани реакции

В две проучвания честотата на стомашно-чревните нежелани реакции при пациенти, лекувани с дабигатран етексилат 220 mg и еноксапарин натрий е съответно 39,5% и 39,5%. Диспепсия (включително болка в горната част на корема, коремна болка, коремен дискомфорт и епигастрален дискомфорт) се съобщава при 4,1% от пациентите, получаващи 220 mg дабигатран етексилат, и при 3,8% от пациентите, приемащи наноксапарин натрий; подобни на гастрит симптоми (включително гастрит, ГЕРБ, езофагит, ерозивен гастрит и стомашно кървене) - съответно в 0,6 спрямо 1%.

В две проучвания реакции на свръхчувствителност към лекарства (като уртикария, обрив и сърбеж) са наблюдавани при 0,3% от пациентите, лекувани с 220 mg дабигатран етексилат.

Клинични случаи на инфаркт на миокарда

В две проучвания се съобщава за развитие на миокарден инфаркт при 2 (0,1%) пациенти, получаващи дабигатран етексилат в доза 220 mg, и при 6 (0,3%) пациенти, получаващи еноксапарин натрий.

Постмаркетингов опит

По време на постмаркетинговия период на употребата на дабигатран етексилат са установени допълнителни нежелани реакции. Тъй като тези реакции се съобщават доброволно от популация с несигурен размер, обикновено не е възможно надеждно да се прецени тяхната честота или да се установи причинно-следствена връзка с действието на наркотиците..

Следните нежелани реакции са установени при пациенти: ангиоедем, тромбоцитопения, язва на хранопровода.

взаимодействие

Дабигатран етексилатът и дабигатран не се метаболизират от ензимите на микрозомално окисляване на черния дроб и не са нито индуктори, нито инхибитори на активността на цитохром Р450 изоензимите. Следователно се приема, че дабигатран няма клинично значими фармакокинетични лекарствени взаимодействия с лекарства, метаболизмът на които се осъществява от цитохром Р450 изоензими. Клиничните проучвания при здрави доброволци не разкриват никакви взаимодействия на дабигатран с аторвастатин (субстрат на CYP3A4) и диклофенак (субстрат на CYP2C9).

Взаимодействия с P-gp инхибитори / индуктори: Субстратът за P-gp транспортната молекула е дабигатран етексилатът на пролекарството, но не дабигатран. Следователно, беше проведено проучване за съвместна употреба с инхибитори и индуктори на P-gp транспортера. Едновременната употреба на P-gp инхибитори (амиодарон, верапамил, хинидин, кетоконазол за системна употреба, дронедарон, тикагрелор и кларитромицин) води до повишаване на концентрацията на дабигатран в кръвната плазма.

Едновременна употреба с P-gp инхибитори: Едновременната употреба с P-gp инхибитори като системни кетоконазол, циклоспорин, итраконазол, такролимус и дронедарон е противопоказана. Трябва да се внимава, когато се прилага едновременно с P-gp инхибитори (напр. Амиодарон, хинидин, верапамил и тикагрелор).

Амиодарон. При едновременната употреба на дабигатран етексилат с еднократна доза амиодарон (600 mg), приета през устата, степента и скоростта на абсорбция на амиодарон и неговия активен метаболит, десетиламиодарон, не се променят. AUC и C стойностимакс дабигатран се увеличава съответно с около 1,6 и 1,5 пъти (с 60 и 50%).

В проучване при пациенти с предсърдно мъждене концентрацията на дабигатран се е увеличила с не повече от 14%, не е регистрирано увеличение на риска от кървене. Препоръчва се мониторинг на пациенти, използващи едновременно амиодарон и дабигатран етексилат за риска от кървене, особено при наличие на леко до умерено бъбречно увреждане.

Дронедарон. След едновременната употреба на дабигатран етексилат и дронедарон в доза 400 mg веднъж, AUC0 - ∞ и Смакс дабигатран се увеличава съответно с 2,1 и 1,9 пъти (със 114 и 87%) и след многократна употреба на дронедарон в доза 400 mg на ден - съответно с 2,4 и 2,3 пъти (със 136 и 125%). След еднократна и многократна употреба на дронедарон 2 часа след приема на AUC на дабигатран етексилат0 - ∞ увеличени съответно с 1,3 и 1,6 пъти. Дронедаронът не повлиява крайната точка Т1 / 2 и бъбречния клирънс на дабигатран. Едновременната употреба на дабигатран етексилат и дронедарон е противопоказана.

Ticagrelor. След едновременната употреба на еднократна доза (75 mg) дабигатран етексилат с зареждаща доза тикагрелор (180 mg), AUC стойности0 - ∞ и Смакс дабигатран се увеличава съответно с 1,73 и 1,95 пъти (73 и 95%). След многократно приложение на тикагрелор (90 mg два пъти дневно), това увеличава експозицията на дабигатран (по отношение на AUC0 - ∞ и Смакс) намалява съответно до 1,56 пъти (до 56%) и до 1,46 пъти (до 46%).

Концентрацията на дабигатран при здрави доброволци се увеличава с 1,26 пъти (до 26%), когато се използва заедно с тикагрелор в неподвижно състояние, или 1,49 пъти (до 49%) при използване на зареждаща доза тикагрелор при комбинирана употреба на дабигатран етексилат, приета в доза 110 mg два пъти на ден. Повишаването на концентрацията е по-слабо изразено, ако зареждащата доза (180 mg) тикагрелор е приета 2 часа след приложението на дабигатран (до 27%). Едновременното приложение на зареждаща доза (180 mg) тикагрелор и 110 mg дабигатран етексилат (в стационарно състояние) повишава стойностите на AUCτ, ss и Сmax, ss дабигатран съответно с 1,49 и 1,65 пъти (+49 и 65%), в сравнение с приема на дабигатран етексилат самостоятелно. Ако е била дадена зареждаща доза от 180 mg тикагрелор 2 часа след приема на 110 mg дабигатран етексилат (в стационарно състояние), степента на повишаване на AUCτ, ss и Сmax, ss дабигатран намалява съответно до 1,27 пъти и 1,24 пъти (+ 27% и 24%), в сравнение със самостоятелно дабигатран етексилат. Едновременното приложение на 90 mg тикагрелор 2 пъти на ден (поддържаща доза) със 110 mg дабигатран етексилат повишава коригираната AUCτ, ss и Сmax, ss Съответно 1,26 и 1,29 пъти в сравнение с приема на дабигатран етексилат самостоятелно.

Верапамил. При едновременна употреба на дабигатран етексилат с верапамил, прилаган перорално, стойности на Смакс и AUC на дабигатран се увеличава в зависимост от времето на приложение и Lf на верапамил.

Най-голямото увеличение на ефекта на дабигатран се наблюдава при използване на първата доза верапамил във формула с незабавно освобождаване, която се прилага 1 час преди приема на дабигатран етексилат (Смакс се увеличава със 180%, а AUC - със 150%). С използването на формулировката с продължително освобождаване на верапамил, този ефект постепенно намалява (Смакс се увеличава с 90% и AUC - със 70%), както и при използване на множество дози верапамил (Смакс увеличава се с 60% и AUC - с 50%), което може да се обясни с индуцирането на P-gp в стомашно-чревния тракт при продължителна употреба на верапамил.

При използване на верапамил 2 часа след приема на дабигатран етексилат не са наблюдавани клинично значими взаимодействия (Cмакс се увеличава с 10%, а AUC - с 20%), тъй като след 2 часа дабигатран се абсорбира напълно.

В проучване при пациенти с предсърдно мъждене концентрацията на дабигатран се е увеличила с не повече от 21%, не е регистрирано увеличение на риска от кървене.

Няма данни за взаимодействието на дабигатран етексилат с парентерален верапамил; не се очаква клинично значимо взаимодействие.

Кетоконазол. Кетоконазол за системна употреба след еднократно приложение в доза 400 mg повишава AUC0 - ∞ и Смакс дабигатран съответно с около 2,4 пъти (със 138 и 135%) и след многократно приложение на кетоконазол в доза 400 mg на ден - съответно около 2,5 пъти (със 153 и 149%). Кетоконазол не повлиява Тмакс и крайната T1 / 2. Едновременната употреба на дабигатран етексилат и кетоконазол за системна употреба е противопоказана.

Clarithromycin. При едновременната употреба на кларитромицин в доза 500 mg 2 пъти дневно с дабигатран етексилат не се наблюдава клинично значимо фармакокинетично взаимодействие (Cмакс нарасна с 15%, а AUC - с 19%).

Хинидин. AUC стойностиτ, ss и Сmax, ss дабигатран, когато се използва 2 пъти на ден в случай на едновременно приложение с хинидин в доза от 200 mg на всеки 2 часа, докато се достигне обща доза от 1000 mg, се увеличава средно съответно с 53 и 56%.

Взаимодействието с итраконазол, такролимус и циклоспорин не е проучено, но от данни in vitro може да се очаква подобен ефект като от взаимодействието с кетоконазол. Едновременната употреба на тези P-gp инхибитори е противопоказана.

Едновременна употреба със субстрати за P-gp

Дигоксин. В проучване, проведено с участието на 24 здрави лица, докато прилагането на дабигатран етексилат с дигоксин не са наблюдавани промени в концентрацията на дигоксин и клинично значими промени в концентрацията на дабигатран. При едновременната употреба на дабигатран етексилат с дигоксин, който е субстрат на P-gp, не се наблюдава фармакокинетично взаимодействие. Нито дабигатран, нито пролекарственият дабигатран етексилат не са клинично значими P-gp инхибитори.

Едновременна употреба с P-gp индуктори

Едновременното приложение на дабигатран етексилат и P-gp индуктори трябва да се избягва, тъй като едновременната употреба ще намали експозицията на дабигатран (вж. Предпазни мерки).

Рифампицин. Предварителното използване на тестовия индуктор рифампицин в доза от 600 mg на ден в продължение на 7 дни води до намаляване на експозицията на дабигатран. След оттеглянето на рифампицин този индуктивен ефект намалява; на 7-ия ден ефектът на дабигатран е близо до първоначалното ниво. По-нататъшно увеличение на бионаличността на дабигатран не се наблюдава през следващите 7 дни.

След 7 дни лечение с рифампицин 600 mg дневно AUC0 - ∞ и Смакс общият дабигатран е намален съответно с 67 и 66%.

Предполага се, че други индуктори на P-gp, като жълт кантарион или карбамазепин, също могат да намалят плазмените концентрации на дабигатран и трябва да се използват с повишено внимание.

Едновременна употреба с антитромбоцитни средства

Комбинираната употреба на дабигатран етексилат с лекарства, които засягат хемостазата или коагулационната система, включително нефракциониран хепарин, нискомолекулно хепарин, ASA, НСПВС, антагонисти на витамин К, могат значително да повишат риска от кървене.

Нефракциониран хепарин. Може да се използва в дози, необходими за поддържане на проходимостта на централен венозен или артериален катетър.

ПИТАМ. Ефектът от едновременната употреба на дабигатран етексилат и ASA върху риска от кървене е проучен при пациенти с предсърдно мъждене в рандомизирано проучване фаза II с ASA. При изследване на едновременната употреба на дабигатран етексилат в доза от 150 mg 2 пъти на ден и АСК при пациенти с предсърдно мъждене е установено, че рискът от кървене може да се увеличи от 12 на 18% (при използване на АСК в доза от 81 мг) и до 24% (при използване на АСА в доза 325 mg).

НСПВС. НСПВС, използвани за краткосрочна аналгезия след операция, не увеличават риска от кървене, когато се използват едновременно с дабигатран етексилат. Дългосрочната употреба на НСПВС повишава риска от кървене с около 50%, както при комбинираната употреба на дабигатран етексилат и варфарин.

Необходимо е внимателно проследяване на признаци на кървене поради риска от развитие при комбиниране с НСПВС (T1 / 2 повече от 12 часа).

Хепарин с ниско молекулно тегло Не са провеждани специални проучвания за едновременната употреба на дабигатран етексилат и нискомолекулни хепарини, като еноксапарин натрий.

24 часа след тридневно лечение (40 mg веднъж дневно) с наноксапарин натрий, експозицията на дабигатран е по-ниска, отколкото след еднократна доза 220 mg дабигатран етексилат.

Висока анти-FXa / FII активност се наблюдава след дабигатран етексилат с еноксапарин натрий в сравнение с самостоятелно дабигатран етексилат. Смята се, че това се дължи на действието на наноксапарин натрий и няма клинично значение. Други тестове, свързани с антикоагулантния ефект на дабигатран, не са значително променени чрез предварително лечение с еноксапарин натрий.

Clopidogrel. Установено е, че едновременната употреба на дабигатран етексилат и клопидогрел не води до допълнително увеличаване на времето на капилярно кървене в сравнение с монотерапията с клопидогрел. Освен това е показано, че AUCτ, ss и Сmax, ss дабигатран, както и параметрите на коагулацията на кръвта, които са наблюдавани за оценка на ефекта на дабигатран (APTT, EVS или TB (анти FIIa), както и степента на инхибиране на агрегацията на тромбоцитите (основният показател за ефекта на клопидогрел) по време на комбинирана терапия не се променят в сравнение със съответните показатели при монотерапия При използване на "зареждаща" доза стойности на AUC на клопидогрел (300 или 600 mg)τ, ss и Сmax, ss дабигатран се увеличи с 30-40%.

Едновременна употреба с лекарства, които повишават pH на съдържанието на стомаха

Промените във фармакокинетичните параметри на дабигатран, разкрити в хода на анализа на популацията под влияние на инхибитори на протонната помпа и антиациди, са клинично незначителни, тъй като тежестта на тези промени е малка (намаляването на бионаличността не е значително при предписването на антиациди, а при използване на инхибитори на протонната помпа е 14,6%).

Установено е, че едновременната употреба на инхибитори на протонната помпа не е придружена от понижаване на концентрацията на дабигатран и средно само леко намалява концентрацията му в кръвната плазма (с 11%). Следователно изглежда, че едновременната употреба на инхибитори на протонната помпа не води до увеличаване на честотата на инсулт или системна тромбоемболия, особено в сравнение с варфарин, и следователно, намаляването на бионаличността на дабигатран, причинено от едновременната употреба на пантопразол, вероятно няма клинично значение..

Пантопразол. При комбинираната употреба на дабигатран етексилат и пантопразол се наблюдава 30% намаление на AUC на дабигатран. Пантопразол и други инхибитори на протонната помпа се прилагат едновременно с дабигатран етексилат в клинични изпитвания без ефект върху риска от кървене или ефикасност.

Ранитидин. Ранитидин, когато се използва едновременно с дабигатран етексилат, не оказва значително влияние върху степента на абсорбция на дабигатран.

свръх доза

Предозирането при използване на дабигатран етексилат може да бъде придружено от хеморагични усложнения поради фармакодинамичните характеристики на лекарството. Ако се появи кървене, приложението се прекратява. Показано е симптоматично лечение. Предвид основния начин на екскреция на дабигатран (бъбрек) се препоръчва да се осигури адекватна диуреза. Извършват се хирургична хемостаза и попълване на BCC. Възможно е използването на прясна пълномаслена кръв или прясно замразена плазмена трансфузия. Тъй като дабигатран има ниска способност да се свързва с протеини в кръвната плазма, той може да се екскретира по време на хемодиализа, но клиничният опит с използването на диализа в тези ситуации е ограничен (вж. Фармакокинетика).

В случай на предозиране на дабигатран етексилат, е възможно да се използват концентрати на съсирващи фактори (активирани или неактивирани) или рекомбинантен фактор VIIa. Има експериментални данни, потвърждаващи ефективността на тези лекарства за елиминиране на антикоагулантния ефект на дабигатран, обаче, не са провеждани специални клинични проучвания..

В случай на тромбоцитопения или при използване на антиагреганти с дълго действие, може да се обмисли използването на тромбоцитна маса. За ситуации, при които е необходимо бързо елиминиране на активността, има специфичен антидот дабигатран (idarucizumab), който е антагонист във връзка с фармакодинамичното действие на дабигатран.

Аналози на лекарства, съдържащи дабигатран етексилат

Внимание! Има противопоказания, необходимо е да прочетете инструкциите или да се консултирате с лекар.

Информация за възрастни, за лекарства с рецепта за здравни специалисти.